Circulation Research：心血管疾病的抗白细胞介素-6治疗
来源：生物谷 2021-06-08 10:03
近日，布里格姆妇女医院的研究者在Circulation Research杂志上发表了题为"Interleukin-6 Signaling and Anti-Interleukin-6 Therapeutics in Cardiovascular Disease"的文章。白细胞介素-6(IL-6)是天然免疫的关键细胞因子，具有广泛的生理功能，传统上与宿主防御、
近日，布里格姆妇女医院的研究者在Circulation Research杂志上发表了题为"Interleukin-6 Signaling and Anti-Interleukin-6 Therapeutics in Cardiovascular Disease"的文章。白细胞介素-6(IL-6)是天然免疫的关键细胞因子，具有广泛的生理功能，传统上与宿主防御、免疫细胞调节、增殖和分化有关。随着对先天免疫途径的认识，从NLRP3(NOD、LRR和Pyrin结构域包含蛋白3)炎症小体到IL-1到IL-6，再到肝脏衍生的临床生物标记物CRP(C-反应蛋白)，越来越多的文献导致对IL-6在心血管疾病中的致动脉粥样硬化作用的理解，从而使IL-6抑制作为一种新的血管保护方法的潜力得到了理解。在这篇综述中，作者概述了IL-6信号发生的机制及其对药物抑制的影响；描述了IL-6和动脉粥样硬化的小鼠模型；总结了人类流行病学数据，概述了IL-6作为血管风险生物标记物的作用；概述了遗传数据表明IL-6在系统性动脉粥样硬化血栓形成和动脉瘤形成中的因果作用；然后详细说明了IL-6抑制在稳定性冠状动脉疾病、急性冠状动脉综合征、心力衰竭和相关动脉粥样硬化血栓形成中的潜在作用。最后，作者回顾了Ziltivekimab的抗炎和抗血栓研究结果，Ziltivekimab是一种新的IL-6配体抑制剂，专门用于动脉粥样硬化疾病，准备在一项大规模的心血管结果试验中进行正式测试，该试验的重点是患有慢性肾脏疾病和CRP水平升高的个体，这些人群处于高动脉粥样硬化血栓形成风险、高残留炎症风险和相当大的未得到满足的临床需求的人群中。
图片来源：DOI： 10.1161/CIRCRESAHA.121.319077
慢性低度炎症的不良反应是动脉粥样硬化性疾病发生和发展的驱动力，是与心力衰竭、肥胖相关的代谢紊乱和慢性肾脏疾病(Ckd)进展相关的临床症状。在过去的20年里，人们越来越认识到，从NLRP3(NOD-、LRR-和Pyrin Domaining Protein 3)炎症小体到IL(白细胞介素)-1再到IL-6再到肝脏衍生的临床生物标记物CRP(C-反应蛋白)的先天免疫反应通路参与了这些相互关联的疾病的发生，因此针对这一通路的抗细胞因子治疗可能在这些疾病的治疗中发挥重要作用。然而，直到2017年，10000名参与者CANTOS(Canakinumab抗炎血栓结果研究)才为动脉粥样硬化血栓的炎症假说提供了原则性证据，该研究表明，在对胆固醇、血压或凝血没有任何影响的情况下，靶向IL-1b可以显着降低主要心血管事件的发生率。也许同样重要的是，在Cantos中观察到的风险降低的幅度与单个试验参与者实现的IL-6降低的幅度直接相关；在接受Canakinumab治疗的患者中，在第一次服药后IL-6的降低幅度超过中位数，而长期治疗则观察到主要不良心血管事件减少了36%。相比之下，在那些没有显着降低正在治疗的IL-6的患者中，Canakinumab似乎比安慰剂好不了多少。
这些令人振奋的数据，连同甲氨蝶呤的一项重大试验中的中性证据(该试验没有降低IL-6)，以及随后的两项抗炎药秋水仙碱的成功试验，已将炎症抑制带入现代心血管临床实践。正如这里将在小鼠和人类翻译数据中描述的那样，大量正在进行的研究直接集中在IL-6本身，导致使用专门用于动脉粥样硬化保护的新的IL-6配体抑制剂启动了一项主要的心血管结果试验。这项名为ZEUS(Ziltivekimab心血管结果研究)并将ziltivekimab与安慰剂进行比较的试验将聚焦于患有CKD和CRP升高的个体-这一人群具有相当大的动脉粥样硬化血栓形成风险，至少在一定程度上是由于促炎状态的增强。
IL-6由多种细胞类型产生，介导一系列不同的病理生理功能。在血管生物学中，IL-6由巨噬细胞和单核细胞以及其他与动脉粥样硬化血栓形成相关的细胞类型(包括成纤维细胞和内皮细胞)分泌，通常伴随着IL-1的刺激。细胞间IL-6信号传递是一个复杂的过程，可能发生在三种模式中的一种。经典的信号传递是当分泌的IL-6与膜结合的IL-6R(IL-6受体)结合时发生的，而IL-6R本身没有信号传递能力。然而，IL-6/IL-6R复合物反过来又与第二种普遍存在的膜结合蛋白gp130结合，激活细胞内信号。虽然大多数细胞系不表达IL-6R，因此不能直接对IL-6作出反应，但内皮细胞是这一规则的一个重要且高度相关的例外。
白细胞介素(IL)-6信号和IL-6治疗的方式
图片来源：DOI： 10.1161/CIRCRESAHA.121.319077
本文综述的实验、遗传、翻译和流行病学数据表明，天然免疫中的IL-1到IL-6途径在动脉粥样硬化斑块的发生、发展和急性破裂过程中起着至关重要的作用。此外，最近的随机试验数据证明，靶向这一途径，至少通过抑制IL-1b，可以显着降低心血管事件发生率，对患有CKD和残余炎症风险的人特别有利。因此，测试下游的因果假设，即靶向IL-6本身可以安全有效地降低血管事件发生率，是我们理解炎症和动脉粥样硬化血栓形成的关键下一步。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
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