CANCER RES:毒性与非毒性miRNA的比值或可预测卵巢癌对铂的敏感性
来源：本站原创 2021-08-09 14:03
上皮性卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤之一。绝大多数晚期卵巢癌患者仍会复发并死于此病。大多数患者对铂(Pt)化疗产生耐药性，而铂是卵巢癌标准一线治疗的一部分。miRNA是一种短链、双链、负调控基因表达的非编码RNA，可以作为肿瘤抑制因子或致癌基因。
2021年8月9日 讯 /生物谷BIOON/ 上皮性卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤之一。尽管最近对卵巢癌生物学的了解有所改善，新的治疗方法也不断发展，但绝大多数晚期卵巢癌患者仍会复发并死于此病。大多数患者对铂(Pt)化疗产生耐药性，而铂是卵巢癌标准一线治疗的一部分。
miRNA是一种短链、双链、负调控基因表达的非编码RNA。据估计，人类基因组大约编码2300个miRNA。它们在几乎所有的人类癌症中都不受调控，可以作为肿瘤抑制因子或致癌基因。大量文献支持异常表达的miRNA在卵巢癌病程中会影响治疗敏感性和长期治疗结果。
近日Monal Patel教授及其团队通过分析与risc结合的miRNA的6个粒子组成，以望可以预测哪些患者在初次诊断时具有Pt（铂）抗性或可能获得Pt抗性。
研究人员首先测试了两对分别代表Pt-s和Pt-r表型的细胞系。随着顺铂浓度的增加，A2780细胞培养5个周期，使A2780R细胞产生抗性。同一患者在顺铂、氯丁酸、5-氟尿嘧啶联合化疗后不同时间提取PEO1和PEO4细胞。据报道，PEO1具有半合子BRCA2突变，而PEO4(BRCA2野生型逆转突变)是一个较晚的分离物，在患者第二次复发后提取，因此对Pt药物更耐药。用顺铂处理A2780细胞对证实了A2780R细胞比亲代细胞更耐顺铂。有趣的是，A2780R细胞至少一样敏感siGGCAGU和siGGGGGC亲代细胞。当PEO1/4细胞对用卡铂或毒性siRNA处理时，也观察到类似的现象。这些数据表明，6mer种子毒素可以杀死对铂耐药的卵巢癌细胞。
miRNA是一种短链、双链、负调控基因表达的非编码RNA。据估计，人类基因组大约编码2300个miRNA。它们在几乎所有的人类癌症中都不受调控，可以作为肿瘤抑制因子或致癌基因。大量文献支持异常表达的miRNA在卵巢癌病程中会影响治疗敏感性和长期治疗结果。
近日Monal Patel教授及其团队通过分析与risc结合的miRNA的6个粒子组成，以望可以预测哪些患者在初次诊断时具有Pt（铂）抗性或可能获得Pt抗性。
研究人员首先测试了两对分别代表Pt-s和Pt-r表型的细胞系。随着顺铂浓度的增加，A2780细胞培养5个周期，使A2780R细胞产生抗性。同一患者在顺铂、氯丁酸、5-氟尿嘧啶联合化疗后不同时间提取PEO1和PEO4细胞。据报道，PEO1具有半合子BRCA2突变，而PEO4(BRCA2野生型逆转突变)是一个较晚的分离物，在患者第二次复发后提取，因此对Pt药物更耐药。用顺铂处理A2780细胞对证实了A2780R细胞比亲代细胞更耐顺铂。有趣的是，A2780R细胞至少一样敏感siGGCAGU和siGGGGGC亲代细胞。当PEO1/4细胞对用卡铂或毒性siRNA处理时，也观察到类似的现象。这些数据表明，6mer种子毒素可以杀死对铂耐药的卵巢癌细胞。
PBS或5μmol/L顺铂处理A2780和A2780R细胞随时间变化的一致性
细胞的剂量-反应曲线(72小时ATP活力测定)
除此之外，为了评估生物学相关miRNA的6mer种子毒性，研究人员从两个卵巢癌细胞系中提取了所有Ago蛋白及其相关miRNA，确定与risc结合的引导链的确切位置。结果与种子毒性x轴图中总小RNA的分析结果进行了比较，这两对图有显著差异。在两种细胞系的risc结合部分中，大量的miRNA高度富集。其中包括毒性miRNA 22 3p、24 3p和无毒miRNA miR-125b-5p。此外，毒性miRNA家族成员miR-15/16、miR-15a/b-5p和miR-424 5p也高度富集。该分析表明，相对于分析定量miRNA总水平，分析与risc结合的miRNA将更准确地评估功能相关的miRNA，这对分析6mer种子毒性至关重要。
综上所述，因此，含有miRNAs或siRNAs的人造有毒种子可以用来治疗卵巢癌和其他癌症。事实上，本研究表明铂耐药肿瘤可能至少与化疗敏感肿瘤一样对这些有毒的siRNA敏感。
除此之外，为了评估生物学相关miRNA的6mer种子毒性，研究人员从两个卵巢癌细胞系中提取了所有Ago蛋白及其相关miRNA，确定与risc结合的引导链的确切位置。结果与种子毒性x轴图中总小RNA的分析结果进行了比较，这两对图有显著差异。在两种细胞系的risc结合部分中，大量的miRNA高度富集。其中包括毒性miRNA 22 3p、24 3p和无毒miRNA miR-125b-5p。此外，毒性miRNA家族成员miR-15/16、miR-15a/b-5p和miR-424 5p也高度富集。该分析表明，相对于分析定量miRNA总水平，分析与risc结合的miRNA将更准确地评估功能相关的miRNA，这对分析6mer种子毒性至关重要。
综上所述，因此，含有miRNAs或siRNAs的人造有毒种子可以用来治疗卵巢癌和其他癌症。事实上，本研究表明铂耐药肿瘤可能至少与化疗敏感肿瘤一样对这些有毒的siRNA敏感。
原始出处：Patel M, Wang Y,et al. The Ratio of Toxic-to-Nontoxic miRNAs Predicts Platinum Sensitivity in Ovarian Cancer. Cancer Res. 2021 Aug 1;81(15):3985-4000. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-0953. Epub 2021 Jun 15.
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