Nature：重大进展！强效化合物JNJ-A07可有效抑制登革热病毒复制

2021年10月7日讯/生物谷BIOON/---登革热病毒是一种蚊子传播的病毒，属于一组被称为黄病毒的病毒中的一员，没有有效的药物或疫苗。它所产生的严重症状为其赢得了“断骨热（breakbone fever）”的称号。

在一项新的研究中，来自比利时鲁汶大学、杨森制药公司（Janssen Pharmaceutica）、德国海德堡大学和法国马赛大学的研究人员可能发现了有史以来第一种治疗登革热病毒感染的方法。他们在细胞培养物和小鼠身上的测试表明，一种新发现的强效登革热病毒抑制剂能够有效地解除这种病毒，阻止它的复制并预防疾病。无论是在感染前作为保护措施加以使用还是在感染登革热病毒后作为治疗措施加以使用，这种称为JNJ-A07的登革热病毒抑制剂似乎都很有效地抑制这种病毒。相关研究结果于2021年10月6日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A pan-serotype dengue virus inhibitor targeting the NS3–NS4B interaction”。

美国加州大学伯克利分校公共卫生学院的Scott Biering和Eva Harris针对这项研究在Nature期刊上发表了一篇标题为“A step towards therapeutics for dengue”的评论文章，指出它代表了登革热治疗领域的一个重大进展。

蚊子传播的登革热病毒所构成的威胁是毫无疑问的，据估计每年至少有9800万人受到感染，在全世界128个国家流行。它可以引起严重的类似流感的症状，有时会发展成严重的登革热，这可能是致命的。

由于登革热病毒有四种不同的毒株，感染一种毒株并不能预防另一种毒株，第二次感染登革热病毒往往会更加严重。到目前为止，一种名为Dengvaxia的登革热疫苗仅在一些国家被批准使用，对单一毒株有效。

史无前例

毫不起眼的JNJ-A07是通过筛选成千上万种潜在候选化合物而发现的，论文共同通讯作者Johan Neyts将这一过程描述为“大海捞针”。事实证明，这种努力是值得的。Neyts说，它对受感染动物的疗效是史无前例的，即使在病毒复制的高峰期开始治疗，它也具有重要的抗病毒活性。

JNJ-A07通过靶向登革热病毒中对其复制至关重要的两种蛋白--- NS3和NS4B---之间的相互作用而发挥作用。在包括蚊子和人类在内的细胞中进行的测试发现，它对所有四种登革热病毒毒株都有效。

鉴于登革热病毒可以快速进化，这些作者还研究了JNJ-A07在这种病毒发生突变时将如何发挥作用。Neyts说，“在实验室里，在被感染的细胞里，这种病毒花了将近半年的时间，才获得了对这种化合物治疗的重要的耐药性。鉴于耐药性的障碍如此之高，这在临床上不太可能成为一个问题。”

JNJ-A07对登革热病毒具有高度特异性，图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03990-6。

耐人寻味的是，导致耐药性的突变似乎也使这种病毒无法在蚊子细胞中复制。这可能表明，即使这种病毒对JNJ-A07治疗产生了耐药性，它也不会再通过蚊子传播，从而在宿主体内有效地进入了一个死胡同。

正在进行的临床试验

令人欣慰的是，无论是在感染前还是感染后对小鼠进行治疗，化合物JNJ-A07都可有效抑制登革热病毒感染。Neyts说，这种化合物如今已经被“进一步稍作优化”，并且正在由强生公司进行临床开发。

Biering和Harris写道，关于JNJ-A07的多种问题仍然存在，包括如果与其他化合物搭配使用是否会更有效。另一个潜在问题是它是否会增加再次感染的脆弱性。当人们感染登革热病毒时，这种病毒在他们血液中的存在---称为病毒血症---通常会刺激一种强大的免疫反应，保护他们免受未来的再次感染。但是在一些人中，免疫反应较弱，这使他们容易受到不同毒株的再次感染，从而产生更严重的症状。

鉴于JNJ-A07的作用是减少病毒血症，Biering和Harris提醒道，需要开展进一步的研究来验证这是否会使人们更容易受到再次感染。

尽管存在未知因素，Neyts说这项研究提供了令人兴奋的可能性。他说，“看到这种化合物在动物身上如此有效，真是令人惊叹”，他把这项研究描述为“一次奇妙的旅程”。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Suzanne J. F. Kaptein et al. A pan-serotype dengue virus inhibitor targeting the NS3–NS4B interaction. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03990-6.

Scott B. Biering et al. A step towards therapeutics for dengue. Nature, 2021, doi:10.1038/d41586-021-02638-9.