Nat Metab | 北京大学庞艳莉/乔杰/姜长涛/李蓉发现​多囊卵巢综合征的治疗新靶点

多囊卵巢综合征(PCOS)是最常见的内分泌和代谢疾病之一，是无排卵性不孕的主要原因，影响全球6-20%的育龄妇女。多囊卵巢综合征是一种复杂的体征和症状，包括雄激素过多(多毛症和/或高雄激素血症)、卵巢功能障碍和多囊卵巢形态，通常伴有心血管疾病、2型糖尿病、高血压和血脂异常的风险增加，所有这些都给患者带来沉重的经济和健康负担及其家庭的情感负担。然而，多囊卵巢综合征的病因和病理生理尚不清楚，缺乏基于病因的治疗方法。

近年来，肠道菌群已成为连接外界环境与人体健康的重要因素。肠道微生物群可以通过细菌易位或通过产生一系列活性代谢物，如短链脂肪酸、胆汁酸和多胺等，直接影响全身代谢稳态。肠道微生物群紊乱已被确定为导致许多代谢性疾病的重要病理机制。研究证实，在动物模型和临床队列中，肠道微生物群组成的变化，包括微生物多样性和某些特定属的丰度，与多囊卵巢综合征的发生有关。通常，多囊卵巢综合征患者的肠道微生物群表现出α多样性减少。值得注意的是，在多个临床队列研究中，已发现多囊卵巢综合征患者的肠道中Bacteroidetes的丰度高于健康对照组。这些发现强调了肠道菌群在多囊卵巢综合征发展中的重要作用。

B. vulgatus调节PCOS的机制假说示意图（Credit: Nature Metabolism）

之前的研究表明，肠道中普通拟杆菌的增加导致小鼠PCOS样表型，这可能与胆汁盐水解酶(bsh)的表达增加有关。在该研究中，作者发现一株因bsh而缺失的B. vulgatus菌株(Bv-Δbsh)仍然可以在小鼠中诱导PCOS样表型，这表明存在另一种不依赖胆汁酸的途径，B. vulgatus可以诱导这种病理。此外，还发现B. vulgatus可以激活肠上皮内的FXR。

代谢物筛选发现，精氨酸(agmatine)是一种肠道FXR激动剂，可抑制肠道L细胞分泌GLP-1，诱导PCOS样表型。agmatine是由B. vulgatus通过精氨酸脱羧酶(arginine decarboxylase, ADC)产生的精氨酸衍生物。此外，利拉鲁肽治疗或药物抑制ADC激活GLP-1受体足以改善PCOS样小鼠模型的卵巢功能障碍。这些发现证实了B. vulgatus 表达的ADC，在一种“药物治疗细菌”的方法中，有可能成为细菌干扰的靶标，以改善PCOS。