《自然》重磅：五年破解两大谜题！浙大团队发现氯胺酮快速持久抗抑郁的原因！

犹记得在2018年初，浙江大学胡海岚团队以罕见的背靠背形式，在顶级期刊《自然》发表了两篇研究论文[1,2]，系统地阐述了氯胺酮抗抑郁起效快的机制。

其中一项研究发现，氯胺酮与大脑“反奖赏中心”外侧缰核（LHb）的N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）结合，抑制外侧缰核的簇状放电，解除外侧缰核对“奖赏中心”的抑制作用，从而达到快速抗抑郁的效果[1]。另一项研究则探索了簇状放电的潜在调控机制[2]。

仅仅过去了5年时间，胡海岚团队又解决了氯胺酮抗抑郁的第二个大谜题：抗抑郁效果为何能持续那么久？

今天，胡海岚团队在《自然》杂志上发表了一篇研究论文，证实外侧缰核的NMDAR对氯胺酮的捕获是氯胺酮持久抗抑郁的关键所在[3]。简单来说，虽然氯胺酮的半衰期极短，但是卡在NMDAR中的氯胺酮可以免于被快速代谢，进而发挥持久的抗抑郁效果。

浙江大学的马爽爽和陈敏是论文的共同第一作者。

论文首页截图

起效快速和持久是氯胺酮治疗抑郁症的两大特点。

在过去的几年里，科学家对氯胺酮快速起效的机制已经有了较深入的了解，然而对于它为何能持久起效还知之甚少。

尤其是从氯胺酮的药代动力学来看，它在小鼠体内的半衰期是13分钟，在人体内的半衰期是3小时；然而，神奇的地方在于，一次给药之后，氯胺酮在小鼠体内能发挥至少24个小时的抗抑郁效果，在人体内可以发挥长达3-14天的抗抑郁效果。

巨大的时间差意味着，即使血液中已经没有氯胺酮了，但是氯胺酮的抗抑郁效果还在。

这究竟是为啥？会不会与外侧缰核有关呢？这是胡海岚团队在2018年那两个研究发表之后，想要回答的问题。

在回答这个问题之前，她们再次在慢性束缚应激（CRS）抑郁症小鼠模型中，再现了氯胺酮半衰期短，但抗抑郁效果持久这一现象。

在注射氯胺酮1小时之后，CRS小鼠模型大脑中的氯胺酮就降到了有效浓度的二十分之一以下，低到无法有效抑制NMDAR的水平。神奇的是，在注射后的第24小时，抗抑郁效果仍在。

小鼠大脑中氯胺酮浓度随时间的变化

既然2018年的研究已经确定氯胺酮抑制外侧缰核的簇状放电，让其具备了快速抗抑郁的效果[1]；那么就有必要检测氯胺酮的这种抑制效果究竟有多持久。

从研究结果来看，在给CRS小鼠模型注射氯胺酮或生理盐水的一小时之后，生理盐水组小鼠的外侧缰核簇状放电神经元的比例为40%，氯胺酮组小鼠为13%（P＜0.0001）；在注射的24小时后，这两个数据分别为44%和24%（P=0.012）；在注射的3天后，这两个数据分别为40%和33%（P=0.48），二者的差异不再显著。

显然，一次注射氯胺酮之后，外侧缰核的簇状放电确实被持久地抑制住了。

外侧缰核簇状放电神经元的比例

由于氯胺酮的作用靶点是NMDAR，胡海岚团队将研究重点放在了NMDAR上。

她们发现，氯胺酮确实持久地抑制了外侧缰核的NMDAR。重要的是，即使是洗脱组织中的氯胺酮，NMDAR也持续被抑制。不过，具有类似作用机制的美金刚却没有这样的效果。

氯胺酮（Ket）和美金刚（Mem）对NMDAR信号的阻断效果

为了证明外侧缰核的NMDAR被长期阻断与氯胺酮持久抗抑郁之间有因果关系，胡海岚团队尝试了在小鼠的外侧缰核局部给药。

研究结果出人意料，外侧缰核局部给药产生的抗抑郁效果竟然比全身给药更持久，在小鼠身上竟出现了长达7天的抗抑郁效果。这也意味着，在未来的临床治疗中，可以考虑借助相关技术实施局部给药。

外侧缰核给药效果更持久

从以上实验数据可以看出，外侧缰核NMDAR对氯胺酮（属于陷入式阻断剂）的捕获，可能是NMDAR持续被抑制的原因。

既然如此，那么解除NMDAR对氯胺酮的捕获，就可以恢复NMDAR的信号传递。事实确实如此，在相关技术的处理下，外侧缰核中神经元活动被激发，NMDAR被打开，氯胺酮被释放，NMDAR与下游之间的电信号在50分钟内恢复到基线水平的80%。

释放NMDAR捕获的氯胺酮，可恢复NMDAR的功能

由于外侧缰核中神经元的活动可以调控氯胺酮的捕获和释放，因此胡海岚团队想知道是否可以借此调控氯胺酮的抗抑郁时间。

研究结果显示，在氯胺酮水平较低时，外侧缰核神经元被激活会缩短氯胺酮的抗抑郁时间；在氯胺酮水平较高时，外侧缰核神经元被激活会延长氯胺酮的抗抑郁时间。

简单来说，上述现象是氯胺酮与NMDAR的结合和解离动态变化导致的。在氯胺酮浓度较低的情况下，外侧缰核神经元被激活，导致NMDAR打开，加速氯胺酮的解离，促进了NMDAR功能的恢复；在氯胺酮浓度较高的情况下，外侧缰核神经元被激活，NMDAR同样被打开，但此时氯胺酮会进一步与NMDAR，导致NMDAR功能进一步被抑制。

氯胺酮被NMDAR捕获或释放的动态变化

简单来说，氯胺酮一旦被外侧缰核的NMDAR捕获，就会在一定程度上抑制外侧缰核神经元的活性，氯胺酮与NMDAR的解离会非常缓慢地发生，因此在血浆氯胺酮消失之后，还能发挥抗抑郁的效果。

基于以上发现，胡海岚团队还提出了两个延长氯胺酮临床效果的潜在方案。

第一个是，在抑郁发作期间使用氯胺酮，或者在用药期间适度刺激外侧缰核神经元，这两种情况下，外侧缰核NMDAR打开的更多，可以提高捕获氯胺酮NMDAR的比例；第二个是，在使用氯胺酮之后，尽量减少负面情绪发作，让NMDAR缓慢释放氯胺酮。

总之，希望胡海岚团队的这一研究成果，能进一步改善氯胺酮的疗效，或者促进更好的抗抑郁药物的研发，让抑郁症患者能恢复正常生活。

参考文献：

[1].Yang Y, Cui Y, Sang K, et al. Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression. Nature. 2018;554(7692):317-322. doi:10.1038/nature25509

[2].Cui Y, Yang Y, Ni Z, et al. Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression. Nature. 2018;554(7692):323-327. doi:10.1038/nature25752

[3].Ma S, Chen M, Jiang Y, et al. Sustained antidepressant effect of ketamine through NMDAR trapping in the LHb. Nature. 2023. doi:10.1038/s41586-023-06624-1

[4].https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-nasal-spray-medication-treatment-resistant-depression-available-only-certified