Nat Microbiol：肠道感染会改变胆汁成分，导致免疫功能的改变

肠道微生物组与其哺乳动物宿主之间的跨领域相互作用产生了多种多样的化合物，其中许多进入循环系统并影响宿主器官的功能。肝脏接收来自门静脉的血液和来自全身循环的血液，使其在整合来自饮食和肠道微生物组与全身血液中的化学信号方面发挥关键作用。肝脏通过合成大量化合物来应对这些刺激，这些化合物会分泌到全身循环中并调节宿主的生理机能。此外，感染或组织损伤也会引发“急性期反应”，即肝细胞会产生并分泌大量蛋白介质进入全身循环，从而促进宿主防御和/或远端部位的修复。

除了合成血液中的许多非细胞成分外，肝脏还在胆汁的形成过程中发挥着核心作用，胆汁是一种水溶液，可储存在胆囊中，然后通过胆总管输送到十二指肠。胆汁由脂类、蛋白质、代谢物和胆汁酸组成。尽管胆汁酸的功能已受到广泛关注，但其他胆汁成分的化学成分、功能和调控还没有受到过多的实验研究。

在一项新的研究中，来自布莱根妇女医院的研究人员通过通过研究肠道感染期间发生的情况，发现了宿主防御的新轴心。他们还指出肠道感染会改变肝脏胆汁的成分，导致免疫功能和肠道细菌发生变化，从而有可能帮助抵御有害细菌的侵袭。相关研究结果于2024年11月20日在线发表在Nature Microbiology期刊上，论文标题为“Enteric bacterial infection stimulates remodelling of bile metabolites to promote intestinal homeostasis”。

这项新的研究揭示了胆汁：一种由肝脏产生并负责吸收脂肪的溶液，如何在抗感染中发挥作用。虽然这项研究是在小鼠身上进行的，但是这些发现也可能适用于人类。

论文通讯作者、布莱根妇女医院传染病部门的Matthew Waldor博士说，“我们检测到的肠道感染时胆汁成分的变化有利于肠道清除感染。我们的研究结果揭示了胆汁成分的复杂性和动态性，为我们揭示肝脏在保护肠道免受感染方面的关键作用提供了新的视角。这些见解加深了我们对肝脏在调节生理稳定性和代谢过程中更广泛功能的理解。”

以前对胆汁的研究主要集中在其吸收脂肪和其他营养物质的功能上，而对其组成，特别是在肠道感染期间的组成关注较少。与广泛探究的血清代谢组不同，胆汁成分随肠道菌群或肠道感染而发生的变化在很大程度上是未知的。由于胆汁是肝脏和肠道之间器官间沟通的关键介质，Waldor及其研究团队假设，在肠道感染期间，胆汁的成分和功能会发生变化，因为胆汁是肝脏和肠道之间沟通的重要部分。

这项研究利用小鼠模型，通过全局代谢分析来研究肠道感染期间代谢物的变化。这些小鼠感染了两种病原体——在肠道、肝脏和胆囊中复制的单核细胞增生性李斯特菌，以及在盲肠和结肠中复制的鼠疫杆菌中的一种。

肠道感染引起的胆汁成分重塑改变了肠道成分和防御

不同的小鼠感染组导致胆汁代谢物发生了共同和特定的变化。此外，Waldor团队还描述了胆汁代谢组（bile metabolome）中的数百种新代谢物。更具体地说，他们发现，肠道感染会动态地改变胆汁的成分，以提供肠道防御。

通过进一步分析，Waldor团队确定了由 812 种代谢物组成的代谢组，这些代谢物会因肠道菌群和肠道感染而改变。肝脏转录组学确定了肠道感染触发的通路，这些通路可能是胆汁重塑的基础。肠道感染增加了胆汁中四种二羧酸的水平，包括衣康酸（itaconate）。对Acod1^-/-小鼠的分析表明，衣康酸的增加也会增加簇细胞（tuft cell）的丰度，改变肠道菌群的组成和功能，并调节宿主防御，从而减少霍乱弧菌的定植。

虽然这些发现弥补了有关胆汁成分的巨大知识空白，但是Waldor团队指出，这项研究中发现的 812 种胆汁代谢物可能只代表了所有胆汁代谢物的一个子集。他们预测，随着串联质谱技术的改进，将会发现更多的胆汁代谢物。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Ting Zhang et al. Enteric bacterial infection stimulates remodelling of bile metabolites to promote intestinal homeostasis. Nature Microbiology, 2024, doi:10.1038/s41564-024-01862-z.