Nat Commun：科学家有望开发出增强前列腺癌疗法疗效的新型策略

第二代雄激素受体信号抑制剂—恩杂鲁胺（enzalutamide）的异质性反应是去势前列腺癌（CRPC，castration-resistant prostate cancer）治疗的一个核心问题。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Mechanism-centric regulatory network identifies NME2 and MYC programs as markers of Enzalutamide resistance in CRPC”的研究报告中，来自罗格斯大学等机构的科学家们通过研究成功预测了哪些患者能因一种流行的前列腺癌药物而治疗而获益，同时他们设计出了一种新型策略或能使这些疗法更长时间发挥作用。

研究者Antonina Mitrofanova说道，这项研究应该帮助医生了解哪些患者的前列腺癌对雄激素剥夺疗法恩杂鲁胺能产生反应，以及哪些患者不会产生反应，这种疗法能通过破坏雄激素受体信号来减缓前列腺癌的生长。我们希望这能在更短的时间内为更多患者提供有效的治疗，同时也希望后期研究能让很多患者从恩杂鲁胺治疗中获益的持续时间更长。

这项研究中，研究人员开发出了一种新型计算算法来阐明为何前列腺癌药物恩杂鲁胺（商标名为Xtandi）对一些患者并没有治疗效用，以及为何其最终会在开始发挥作用患者的体内停止发挥作用。研究人员分析了晚期前列腺癌患者的数据，并绘制出了前列腺癌细胞中的分子途径及其上游转录因子（能调节多种基因表达的蛋白）之间的相互作用，他们将注意力集中到了MYC通路上，因为其在前列腺癌发生中扮演着关键角色，他们发现，在对恩杂鲁胺耐受且继续扩散的晚期前列腺癌中，另一种蛋白质和转录因子NME2能与MYC密切合作。

科学家有望开发出增强前列腺癌疗法疗效的新型策略

图片来源：Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-44686-5

对患者的医疗记录分析后，研究者发现，机体中MYC和NME2水平较高的患者从恩杂鲁胺中获益的可能性要比其他患者低5倍，而且在大多数仅对药物暂时产生反应的患者中，这些蛋白质的水平会显著上升。研究人员通过对癌变组织和实验室小鼠进行联合研究后证实了这些发现，相关研究再次表明，在组织样本和活体小鼠中，MYC和NME2水平的升高与患者机体对恩杂鲁胺反应不良有关。研究者认为，MYC和NME2的水平，会随着机体对恩杂鲁胺的使用而不断升高，这或许就解释了为何这种药物最终会停止发挥作用，但同时其也存在一希望，即降低NME2和MYC的水平或许就能恢复对恩杂鲁胺产生耐受性的癌症的疗效。

研究人员表示，对前列腺癌疗法的任何改善都会产生非常广泛的益处，前列腺癌是美国第二大最常见的癌症类型，也是全球第四大最常见的癌症类型。本文研究标志着科学家们在理解和治疗晚期前列腺癌上迈出的重要一步，晚期前列腺癌的癌细胞已经扩散到前列腺之外了，且通常会对最初用于疾病治疗的古老的雄激素剥夺疗法产生一定的耐受性。研究者指出，对恩杂鲁胺产生耐受性且机体中MYC和NME2水平较高的患者仍然可能会对替代药物产生反应，比如阿比特龙（abiraterone），当MYC和NME2水平升高时其并不会正常发挥作用，而且患者还能从靶向作用MYC轴的疗法中显著获益，并能恢复恩杂鲁胺的疗效且使其对患者能更长时间发挥疗效。

研究者表示，计算分析和实验室结果都是非常可靠的，但我们希望能在这项研究之后对人类患者进行临床试验。综上，本文研究结果表明，靶向作用MYC及其伴侣NME2或许在对恩杂鲁胺耐药的情况下是有益的，这或许就能为对有恩杂鲁胺耐药风险的患者和/或因恩杂鲁胺治疗失败的患者提供有效的治疗性策略。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Panja, S., Truica, M.I., Yu, C.Y. et al. Mechanism-centric regulatory network identifies NME2 and MYC programs as markers of Enzalutamide resistance in CRPC. Nat Commun 15, 352 (2024). doi：10.1038/s41467-024-44686-5