研究揭示小G蛋白Rheb疾病相关突变体调控mTORC1活性的分子机制
来源：分子细胞卓越中心 2020-12-30 07:51
近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员丁建平团队在Journal of Molecular Cell Biology上发表题为Molecular basis for the functions of dominantly active Y35N and inactive D60K Rheb mutants in mTORC1 signaling的论文
近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员丁建平团队在Journal of Molecular Cell Biology上发表题为Molecular basis for the functions of dominantly active Y35N and inactive D60K Rheb mutants in mTORC1 signaling的论文，该研究揭示了小G蛋白Rheb疾病相关突变体Y35N和D60K调控mTORC1活性的分子机制。
mTORC1信号通路通过感受和整合外界信息，如生长因子、能量状态和营养水平等，调控多种生命过程。在氨基酸信号的刺激下，一系列蛋白质及复合物共同发挥功能，通过Rag GTPase将mTORC1招募到溶酶体膜上，使其被定位于溶酶体膜上的Rheb结合并激活。与其他小G蛋白类似，Rheb主要依靠结合GTP和GDP状态的循环过程中switch区域的构象变化，发挥分子开关功能，并通过switch区域与mTOR激酶相互作用进而别构调控mTORC1的活性。Rheb在switch区域的突变直接影响了其对mTORC1信号通路的激活，如近期在多种肿瘤组织中被鉴定出的RhebY35N突变体，能够在细胞饥饿状态下表现出对mTORC1较高的激活作用；而失活型突变体RhebD60K无论在营养充足或饥饿条件下均不能激活mTORC1，但这些突变导致Rheb功能发生变化的分子机制均不清晰。
丁建平团队长期从事mTORC1信号通路调控的分子机制研究，先后解析了该信号通路中一些重要调控蛋白包括Rheb、S6K1、CASTOR1和Ragulator复合物的晶体结构，揭示了它们在mTORC1信号通路中发挥功能的分子基础。前期工作中，他们解析了Rheb-GTP和Rheb-GDP的晶体结构。在此基础上，团队进一步解析了RhebY35N-GppNHp、RhebY35N-GDP和RhebD60K-GDP的晶体结构。结构分析和体外功能实验结果表明，在RhebY35N-GppNHp和RhebY35N-GDP结构中，switch I区域均“模拟”了RhebWT-GTP中的构象，导致RhebY35N无论结合GTP还是GDP均能与mTOR结合并激活mTORC1；而D60K的突变导致RhebD60K只能处于结合GDP的失活状态，并且RhebD60K-GDP结构中switch I区域的构象与RhebWT-GDP中的类似，因此无法激活mTORC1。
该工作揭示了与疾病相关的Rheb突变体调控mTORC1活性的分子机制，有助于阐明mTORC1信号通路功能失调与相关疾病发生发展的关系，为针对这些突变体的药物设计提供了结构基础和理论依据。(生物谷Bioon.com）
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