Gut: 靶向蛋氨酸代谢或YTHDF1可能是一种潜在的癌症免疫治疗新策略

目前的免疫检查点阻断(ICB)疗法，包括针对程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)或程序性死亡配体1(PD-L1)的抗体，在治疗黑色素瘤和其他恶性肿瘤方面显示出前所未有的临床疗效。然而，只有15%-20%的患者表现出临床反应，而其余的患者由于免疫逃避和治疗抵抗而没有反应。因此，迫切需要结合ICB和疗效预测标记物的新的联合疗法，并已在临床前和临床研究中进行了广泛的研究。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35803704/

近日，来自中山大学癌症研究中心的研究者们在Gut杂志上发表了题为“Methionine deficiency facilitates antitumour immunity by altering m6A methylation of immune checkpoint transcripts”的文章，该研究揭示了蛋氨酸和YTHDF1通过调节T细胞功能在抗癌免疫中发挥重要作用。靶向蛋氨酸代谢或YTHDF1可能是一种潜在的癌症免疫治疗新策略。

蛋氨酸代谢参与多种细胞功能，包括甲基化反应和氧化还原维持。然而，目前尚不清楚蛋氨酸代谢、RNA甲基化和抗肿瘤免疫是否在分子上相互交织在一起。在小鼠模型上评价了蛋氨酸限制饮食(MRD)喂养的抗肿瘤免疫作用。本研究在体内外研究了蛋氨酸和YTH结构域家族蛋白1(YTHDF1)在肿瘤免疫逃逸中的作用机制。此外，还研究了MRD或YTHDF1耗竭与PD-1阻断的协同作用。

本研究发现，在不同的小鼠模型中，饮食蛋氨酸限制通过增加肿瘤浸润性CD8+T细胞的数量和细胞毒作用来减少肿瘤生长和增强抗肿瘤免疫。机制上，蛋氨酸代谢产生的S-腺苷甲硫氨酸促进肿瘤细胞中N6-甲基腺苷(M6A)甲基化和免疫检查点的翻译，包括PD-L1和V域T细胞激活抑制因子(Vista)。

此外，MRD或m6A特异性结合蛋白YTHDF1的缺失通过恢复CD8+T细胞的渗透来抑制肿瘤的生长，并与PD-1阻滞剂协同作用以更好地控制肿瘤。临床上，YTHDF1的表达与癌症患者的不良预后和免疫治疗结果相关。

机制总结图

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35803704/

本研究丰富了我们对蛋氨酸代谢、RNA m6A甲基化和抗肿瘤免疫在肿瘤进展中的机制联系的理解。首先，蛋氨酸通过为RNA m6A修饰提供甲基供体，在抗癌免疫和T细胞功能中发挥关键作用。

其次，YTHDF1的表观遗传调控机制涉及调节免疫检查点分子的表达，表明YTHDF1是一种新的潜在的免疫治疗结果的生物标志物。鉴于饮食蛋氨酸限制与PD-1阻断在不同的小鼠模型中具有协同作用，对饮食蛋氨酸干预的进一步研究可能有助于阐明癌症免疫治疗的新策略。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Ting Li et al. Methionine deficiency facilitates antitumour immunity by altering m6A methylation of immune checkpoint transcripts. Gut. 2022 Jul 8;gutjnl-2022-326928. doi: 10.1136/gutjnl-2022-326928.