便便里可能暗藏玄机？！Nat Biomed Eng：肠道芯片能借粪便预测黑色素瘤免疫治疗效果

在肿瘤治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICIs）自问世以来，就备受关注。它打破了传统癌症治疗的局限，通过调节人体自身免疫系统来对抗肿瘤，在黑色素瘤治疗方面取得了一定成果。然而，目前ICIs治疗面临着患者反应差异大、最佳治疗组合不明确以及毒性问题等诸多挑战。越来越多的研究发现，肠道微生物组与ICIs治疗效果密切相关，但由于传统研究模型的局限性，其具体的作用机制仍未完全明晰。

近期，一项发表于Nat Biomed Eng的研究A gut-on-a-chip incorporating human faecal samples and peristalsis predicts responses to immune checkpoint inhibitors for melanoma为这一领域带来了新突破。研究人员开发出一种创新的肠道芯片系统，为深入探究肠道微生物组与宿主之间的相互作用提供了有力工具。

这种肠道芯片模拟了人体肠道的结构和功能，整合了粪便微生物组以及类似肠道蠕动的运动。它由肠道通道和血管通道组成，二者被类似细胞外基质的凝胶层分隔开来。肠道通道内包含人类诱导多能干细胞来源的肠类器官，或者是Caco-2与HT-29MTX细胞的共培养物；血管通道则由人类微血管内皮细胞构成，高度还原了人体肠道的细胞组成和微环境。

图 1：hiPSCs来源的肠道芯片模型

在研究中，肠道芯片产生了一系列重要的研究结果。从肠道上皮细胞的角度来看，模拟蠕动的机械刺激对其有着多方面的积极影响。在细胞增殖上，机械刺激显著提升了细胞的增殖能力，为肠道组织的更新和修复提供了充足的细胞基础；细胞极化方面，机械刺激增强了细胞的极化程度，使细胞功能更加专业化和高效化，这对于维持肠道正常生理功能至关重要；黏液分泌也因机械刺激大幅增加，黏液作为肠道的重要防御屏障，能够有效抵御病原体的入侵；此外，机械刺激还促进了三维绒毛样结构的形成，这些结构对肠道的消化和吸收功能起着关键作用。

图 2：肠道芯片再现了体内对粪便微生物群反应的生物学相关方面

转录组分析结果显示，肠道微生物群对肠道上皮细胞的基因表达有着深远影响。当肠道芯片接触黑色素瘤患者的粪便样本后，上皮细胞的基因表达谱发生了显著变化，这些变化涉及免疫反应、细胞增殖、代谢等多个关键生物学过程。值得注意的是，该芯片模型的基因表达变化与小鼠体内实验具有相似性，这充分验证了它在模拟体内真实生物学现象方面的可靠性，为研究宿主-微生物组相互作用提供了坚实的依据。

在探究黑色素瘤患者对ICIs治疗反应差异的研究中，肠道芯片发挥了关键作用。研究人员对比了响应和非响应患者的粪便样本对肠道芯片的影响。结果发现，非响应患者的粪便会使肠道上皮细胞呈现出明显的促炎特征。具体表现为，细胞周期、DNA复制和修复等重要生理过程受到抑制，而炎症相关的信号通路，如白细胞介素和死亡受体信号通路被激活。这表明非响应患者的肠道微生物组可能通过干扰肠道上皮细胞的正常功能，对免疫治疗效果产生负面影响。

图 3：肠道芯片区分非响应患者和响应患者的粪便微生物群

进一步研究发现，非响应患者粪便中的可溶性因子能够模拟脂多糖（LPS）的炎症效应，破坏肠道屏障的完整性，同时激活微血管内皮细胞。相反，响应患者的粪便样本或上清液则能有效改善非响应患者粪便对肠道屏障的损害，还能对抗LPS诱导的屏障破坏，展现出潜在的治疗价值。

图 4：肠道芯片揭示有反应患者粪便微生物群的治疗潜力

这项研究开发的肠道芯片系统为研究肠道微生物组与宿主相互作用提供了创新且可靠的平台。它不仅能够预测黑色素瘤患者对ICIs的治疗反应，还有助于深入剖析微生物群影响免疫治疗效果的内在机制，为开发更精准、有效的治疗策略提供了方向。

或许在不久的将来，医生可以借助肠道芯片，提前精准预知黑色素瘤患者对ICIs的治疗效果，为每位患者量身定制个性化的治疗方案。到那时，癌症治疗将更加精准高效，患者也能少走弯路，早日恢复健康。让我们一起期待这一天的到来，见证医学发展为患者带来更多希望！（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Ballerini M, Galiè S, Tyagi P, et al. A gut-on-a-chip incorporating human faecal samples and peristalsis predicts responses to immune checkpoint inhibitors for melanoma. Nat Biomed Eng. Published online February 12, 2025. doi:10.1038/s41551-024-01318-z