Journal of Advanced Research：连翘苷A通抑制肺和结肠炎症及上皮屏障损伤减轻急性肺损伤

急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是公认的以弥漫性炎性细胞浸润、出血和肺水肿为特征的肺部疾病。可导致ALI/ARDS的直接和间接因素包括吸入、肺炎、败血症、创伤、胰腺炎和输血等。

许多研究表明，炎症在ALI/ARDS的发病机制中起关键作用。具体地说，大量的免疫细胞聚集在损伤部位，启动一系列炎症信号转导，释放过量的促炎细胞因子。随后，炎症破坏了肺泡上皮和血管内皮细胞的屏障功能，增加了肺泡毛细血管膜的通透性。这会导致富含蛋白质的水肿液积聚到肺间质中，最终导致肺水肿和组织损伤。

目前，除机械通气外，药物干预仍是ALI/ARDS的主要治疗方法。皮质类固醇具有广泛的抗炎活性，被认为是治疗ALI/ARDS的理想药物。然而，皮质类固醇的应用受到许多不良反应的限制，如肌肉无力、身体功能受损、过敏反应和神经认知功能障碍。因此，需要在治疗方法和药物方面为ALI提供额外的支持。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2023.08.006

近日，来自成都中医药大学的研究者们在Journal of Advanced Research杂志上发表了题为“Forsythiaside A alleviates acute lung injury by inhibiting inflammation and epithelial barrier damages in lung and colon through PPAR-c/RXR-a complex”的文章，该研究揭示了连翘苷A通过PPAR-c/RXR-a复合体抑制肺和结肠炎症及上皮屏障损伤减轻急性肺损伤。

急性肺损伤(ALI)是一种以炎症为特征的肺部疾病，仍需要进一步的药物开发。连翘苷A是连翘中的活性成分，具有治疗ALI的潜力。本研究目标是从肠肺轴角度探讨连翘苷A通过PPAR-c及其结合物RXR-a治疗ALI的机制。

本研究利用脂多糖和肿瘤坏死因子-α建立了体外和体内损伤模型。药物处理采用连翘苷A，RXR-a抑制剂UVI3003干扰细胞内PPAR-c/RXR-a复合体。组织病理学检查采用HE染色。用微量试剂盒检测血清内毒素含量。免疫组织化学染色和Western印迹法检测蛋白表达。采用ELISA法检测细胞培养上清液中促炎症细胞因子的含量。通过CO-IP分析蛋白质间的相互作用。

连翘苷A对脂多糖诱导的急性肺损伤小鼠肺和结肠炎症的影响

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体内实验结果表明，连翘苷A可调节PPAR-c/RXR-a，抑制TLR4/MAPK/NF-Jb和MLCK/MLC2信号通路，从而抑制气管内毒素诱导的ALI小鼠肺和结肠的炎症和上皮屏障损伤。PPAR-c/RXR-a在肺中被连翘苷A促进，而在结肠中被连翘苷A抑制。

此外，体外实验结果表明，连翘苷A通过调控PPAR-c/RXR-a抑制脂多糖和肿瘤坏死因子-α诱导的TLR4/MAPK/NF-JB和NF-JB/MLCK/MLC2信号通路的激活，从而抑制巨噬细胞和肺/结肠上皮细胞的炎症和上皮屏障损伤。进一步的机制研究表明，连翘苷A对PPAR-c/RXR-a复合体具有细胞特异性调节作用。

在脂多糖诱导的巨噬细胞RAW264.7和肿瘤坏死因子-α诱导的肺上皮细胞A549中，连翘苷A可促进PPAR-c/RXR-a蛋白相互作用，而在肿瘤坏死因子-α诱导的结肠上皮细胞SW620中，连翘苷A可抑制PPAR-c/RXR-a蛋白的相互作用。在ALI的治疗中，连翘苷A通过对PPAR-c/RXR-a复合体的调节，抑制肺和结肠的炎症和上皮屏障损伤。

机制总结图

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总之，本研究的主要结果如下：(1)连翘苷A(Ⅰ)可调节PPAR-c/RXR-a复合体的活性，抑制TLR4/MAPK/NF-JB和MLCK/MLC2信号通路的活性，抑制脂多糖诱导的ALI小鼠肺和结肠的炎症反应和上皮屏障的损伤。连翘苷A还能促进肺组织中PPAR-c/RXR-a复合物的表达，抑制结肠组织中PPAR-c/RXR-a复合物的过表达;

(2)连翘苷A可以调节PPAR-c/RXR-a复合物抑制LPS和tnf -a诱导的TLR4/MAPK/NFjB和NF-jB/MLCK/MLC2信号通路的激活，从而抑制巨噬细胞和肺/结肠上皮细胞的炎症和上皮屏障损伤;

(3)连翘苷A对不同细胞的PPAR-c/RXR-a复合物具有细胞特异性调控作用。

具体来说，它促进了PPAR-c/RXR-a在lps诱导的巨噬细胞RAW264.7和tnf诱导的肺上皮细胞A549中的蛋白相互作用，而抑制了tnf -a诱导的结肠上皮细胞SW620中的蛋白相互作用。综上所述，连翘苷A在ALI治疗过程中，通过调控PAR-c/RXR-a复合物发挥细胞特异性作用，抑制炎症，减轻肺和结肠上皮屏障损伤。（生物谷 Bioon.com）

参考文献:

Jing Wang et al. Forsythiaside A alleviates acute lung injury by inhibiting inflammation and epithelial barrier damages in lung and colon through PPAR-c/RXR-a complex. J Adv Res. 2024 Jun:60:183-200. doi: 10.1016/j.jare.2023.08.006.