Nature Communications: 血脑屏障调节的微血管稳定预防癫痫发作

癫痫影响全世界多达7000万人，其特点是反复无端癫痫发作。虽然有治疗癫痫的有效药物，但多达三分之一的药物对抗癫痫药无效。因此，迫切需要找到方法，将原本对药物有抵抗力的人转变为对药物有反应的人。

虽然某些疾病，如德雷维特综合征，是癫痫的明确遗传原因，但在大多数情况下，癫痫的病因是未知的。然而，中风、脑瘤和创伤性脑损伤等情况会导致症状性癫痫发作活动的发展，并导致癫痫。

血脑屏障(BBB)功能障碍与癫痫预后恶化有关，但BBB功能障碍的潜在分子机制仍有待阐明。紧密连接蛋白是血脑屏障完整性的重要调节因子，尤其是紧密连接蛋白claudin-5在脑内皮细胞中含量最高，并调节血脑屏障的大小选择性。此外，claudin-5的表达中断与包括精神分裂症、抑郁症和创伤性脑损伤在内的许多疾病有关，但它在癫痫中的作用尚未完全破译。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41467-022-29657-y

近日，都柏林三一学院研究者在Nature Communications杂志上发表了题为“Microvascular stabilization via blood-brain barrier regulation prevents seizure activity”的文章。在本研究中研究者认为稳定血脑屏障的药物可以代表新一代药物来预防癫痫患者的癫痫发作活动。

在此，研究者报告了难治性癫痫患者手术切除的脑组织中claudin-5蛋白水平显著降低。与此同时，这些患者的动态增强MRI显示广泛的血脑屏障破坏。研究者发现，海马区claudin-5的靶向破坏或claudin-5的遗传杂合性会加剧红藻氨酸诱导的癫痫发作和血脑屏障的破坏。

此外，在小鼠中，可诱导的Claudin-5基因敲除会导致自发的反复发作、严重的神经炎症和死亡。最后，研究者发现RepSox，一个claudin-5表达的调节者，可以预防实验性癫痫的发作活动。

耐药性颞叶癫痫导致血脑屏障渗漏和海马区Cldn5表达下调

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41467-022-29657-y

在这里，研究者第一次展示了人类癫痫和血脑屏障中claudin-5水平之间的直接关系。在4个不同的动物模型上，研究者使用了一系列人类受试者的高级成像范例，研究者证明了局灶性和全脑范围的claudin-5的枯竭会导致小鼠的癫痫发作。

研究者进一步将紧密连接功能障碍与血脑屏障的异常免疫细胞相互作用和慢性神经炎的发生联系起来。重要的是，研究者发现，恢复claudin-5水平可以减轻癫痫发作和神经炎症。最后，研究者证明，通过抑制Alk5和转化生长因子-β受体的小分子，由于Alk5的抑制和claudin-5的上调，BBB的完整性可以稳定下来。

由于紧密连接调节局部离子环境，通过claudin-5靶向的紧密连接稳定可能是控制癫痫活动的一种独特方式，特别是在治疗耐药的患者中。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Chris Greene et al. Microvascular stabilization via blood-brain barrier regulation prevents seizure activity. Nat Commun. 2022 Apr 14;13(1):2003. doi: 10.1038/s41467-022-29657-y.