Nature：利用干细胞成功培育出具有大脑和跳动心脏的合成胚胎

在一项新的研究中，来自英国剑桥大学和美国加州理工学院的研究人员利用可以产生身体中几乎任何细胞类型的干细胞构建出小鼠合成胚胎。它产生具有明确的前脑和中脑区域的头褶（head-fold），发育出跳动的心脏样结构、由括神经管和体节组成的躯干、包含神经中胚层祖细胞的尾芽（tail bud）、肠管（gut tube）和原始生殖细胞。相关研究结果于2022年8月25日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Synthetic embryos complete gastrulation to neurulation and organogenesis”。论文通讯作者为加州理工学院生物与生物工程系教授Magdalena Zernicka-Goetz博士。

这些结果是十多年来研究的结晶，它们可以帮助研究人员理解为什么有些胚胎会失败，而其他的胚胎则作为健康怀孕的一部分继续发育成胎儿。此外，这些结果可能用于指导修复和开发用于移植的合成人体器官。

这种合成胚胎是在没有卵子或精子的情况下培育的。这些作者在实验室中模拟自然过程，引导早期哺乳动物发育中发现的三种干细胞，使它们开始相互作用。通过诱导一组特定的基因表达，并为它们的相互作用建立一个独特的环境，他们能够让这些干细胞相互“交谈”。

这些干细胞自我组装成结构，这些结构在连续的发育阶段中不断发育，直到合成胚胎有了跳动的心脏、由括神经管和体节组成的躯干、具有明确的前脑和中脑区域的头褶、包含神经中胚层祖细胞的尾芽、肠管和原始生殖细胞；它们还自我组装成胚胎在其中发育并且在最初几周从中获得营养的卵黄囊。这是迄今为止在干细胞衍生模型中实现的最先进的发育阶段。

这项新研究的一个重大进展是能够生成整个大脑，特别是前部区域，这一直是合成胚胎培育的“最高目标”。

Zernicka-Goetz说，“这为在一种实验模型中研究神经发育的机制提供了新的可能性。事实上，我们在这篇论文中通过敲除一个已知对神经管（神经系统的前体）的形成以及大脑和眼睛的发育至关重要的基因来证明这一原则。在没有这个基因的情况下，这种合成胚胎精确地显示出与携带这种突变的动物一样的已知的大脑发育缺陷。这意味着我们可以开始将这种方法应用于大脑发育中功能未知的许多基因。”

她解释说，“我们的小鼠胚胎模型不仅发育出了大脑，而且还有一个跳动的心脏，以及构成身体的所有其他组织。我们能走到这一步，实在令人难以置信。这是我们多年来的梦想，也是我们十年来工作的主要重点，而我们终于做到了。”

为了使人类胚胎成功发育，需要形成胚胎的组织与将胚胎与母体连接起来的组织之间进行“对话”。在受精后的第一周，有三种类型的干细胞产生：一种最终将成为身体的组织，另外两种将支持胚胎的发育。这后两种干细胞类型中的一种，即胚胎外干细胞（extraembryonic stem cell），将成为连接胎儿和母体并给胎儿提供氧气和营养的胎盘。另一种干细胞将成为卵黄囊，它是胚胎生长的地方，胚胎在早期发育中从那里获得营养。

当三种类型的干细胞开始相互发送告诉胚胎如何正常发育的机械和化学信号时，许多怀孕失败了。Zernicka-Goetz说，“这个早期阶段是怀孕后其他一切的基础。如果出了问题，怀孕就会失败。”

在过去十年中，Zernicka-Goetz的团队一直在研究这些怀孕的早期阶段，以了解为什么有些怀孕会失败，有些会成功。

Zernicka-Goetz说，“这种合成胚胎很重要，因为它让我们能够触碰到发育中的结构，而由于微小的胚胎植入母体的子宫，这个阶段通常是不被我们发现的。这使我们能够操纵基因，以了解它们在一种模型实验系统中的发育作用。”

为了指导这种合成胚胎的发育，这些作者将体外培养的代表这三种组织类型（身体组织、胎盘和卵黄囊）中每一种的干细胞放在一起，并让它们按比例在有利于它们生长和相互交流的环境中发育，导致它们最终自我组装成一个胚胎。

这些作者发现，胚胎外细胞通过化学信号向胚胎细胞发出信号，但也通过机械或触摸来引导合成胚胎的发育。

Zernicka-Goetz说，“鉴于人类生命的这段时期是非常神秘的，能够看到它是如何在培养皿中发生的---能够接触到这些干细胞，了解为何这么多怀孕失败，以及我们如何能够防止这种情况的发生---是相当特别的。我们研究了不同类型的干细胞在此期间之间必须发生的对话，我们展示了它是如何发生的，以及它如何出错。”

虽然这项新的研究是在小鼠模型中进行的，但是这些作者正在为人类胚胎发育开发一种类似的模型，以了解不能在真实的胚胎中进行研究的关键过程背后的机制。

如果这些方法在未来成功应用于人类干细胞，那么它们也可能被用来指导等待移植的患者所需的合成器官的开发。Zernicka-Goetz说，“世界上有许多人在等待器官移植多年。使我们的研究如此激动人心的是，从中得出的知识可能用来培育正确的合成人体器官，以拯救目前失去的生命。通过使用我们所掌握的关于如何培育成体器官的知识，应该也有可能影响和治愈成体器官。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Gianluca Amadei et al. Synthetic embryos complete gastrulation to neurulation and organogenesis. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05246-3.