破解基因“缺失密码”！Nature：35 万人基因组揭示 88% 遗传力，罕见变异+非编码区才是易胖、高血压的关键

你是否曾疑惑，为什么有人怎么吃都不胖，有人喝凉水都长肉？为什么有人身高直奔一米九，有人却总得仰视他人？这背后究竟是基因的“暗中操控”，还是后天环境的“潜移默化”？ 

随着精准医学和基因测序技术的飞速发展，我们正逐渐揭开遗传因素对人类健康与特征的深层影响。据统计，全球有超过4亿人患有糖尿病，近20亿成年人超重或肥胖，心血管疾病更是常年位居死因榜首，这些常见病与复杂性状到底有多少是“命中注定”？ 

最近，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Estimation and mapping of the missing heritability of human phenotypes”的研究报告中，来自澳大利亚昆士兰大学等机构的科学家们通过进行一项大型基因组研究，或许给出了迄今为止最接近真相的答案。

35万人基因组数据，首次全面量化“基因影响力”

这项研究中，研究人员分析了英国生物样本库中34.7万欧洲裔人群的全基因组数据，系统评估了34种复杂性状与疾病的遗传贡献度，包括身高、体重、胆固醇、高血压、生育力、吸烟行为、心脏病等。相关研究不仅证实了基因对个体差异的重要影响，还首次实现了对罕见非编码变异的系统性评估，这是传统研究方法难以触及的“遗传暗物质”。

这项研究最核心的突破，是填补了 “缺失遗传力” 的空白。长期以来，通过家族系谱研究估算的遗传力，与传统基因检测中常见变异的贡献始终存在差距，而本次研究证实，全基因组测序能解释约 88% 的系谱遗传力，剩下的 12% 可能来自超罕见变异、结构变异或非加性遗传效应。

具体来看，遗传力的来源呈现清晰的分工：常见变异（次要等位基因频率 MAF≥1%）贡献了约 78%，罕见变异（MAF<1%）贡献了约 22%，这打破了 “只有常见变异才重要” 的传统认知。更令人意外的是，在罕见变异的遗传贡献中，非编码区占了 79%，编码区仅占 21%——这些曾被认为是 “基因沙漠” 的非编码区域，其实藏着调控健康的关键开关。而编码区的遗传富集效应也十分显著：常见变异在编码区的遗传富集达 36 倍，罕见变异为 26 倍，意味着编码区虽然占基因组比例小，却对性状有着更强的调控作用。

不同性状的遗传力差异也给了我们直观答案：

身高的遗传力最高，达 70.9%，堪称 “最受基因掌控的特征”；BMI 的遗传力为 33.9%，远低于系谱研究估算的 50%，这意味着生活方式（饮食、运动）对体重的影响远超我们之前的想象；生育力（子女数量）的遗传力仅 7.5%，几乎由环境和个人选择主导；而脂质相关性状（如 LDL、HDL 胆固醇）的罕见变异关联，更是解释了超过 25% 的罕见变异遗传力，且在独立队列中成功复制，为心血管疾病的精准预防提供了明确靶点。

34种复杂性状与疾病的遗传力估计

值得一提的是，15 种定量性状（如血红蛋白浓度、血小板计数等）的遗传力被全基因组数据完全解释，说明我们对这些性状的遗传基础已近乎 “完全掌握”。通过全基因组关联分析（GWAS），研究团队还识别出 12,129 个独立的性状关联位点，其中包括 886 个罕见变异关联，这些位点为后续精细定位致病基因打下了坚实基础。

从“算命”到“防病”，基因时代正在到来

研究者Loïc Yengo教授表示，下一步，他们要找出究竟是哪些基因变异导致有人生病、有人健康；这或将帮助我们提前识别高风险人群，在疾病发生之前就采取预防措施；同时研究人员还强调，像英国生物样本库这样的大规模基因组数据库正成为推动个性化医疗的“金矿”。

这项研究不仅回答了“基因到底有多重要”这个经典问题，更向我们展示了一幅更为精细的“人类遗传地图”。它告诉我们：1）基因确实在暗中“操控”着我们的一部分命运，尤其是身高、血脂等生理指标；2）但我们并非完全受制于DNA—生活方式、环境选择，依然是我们改写健康剧本的笔。 

也许不久的将来，每个人都能拥有一本“基因使用说明书”，告诉我们该如何吃、如何动、如何活出最适合自己的样子；而在那之前，别忘了：你的健康，你依然有权参与书写！（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Wainschtein, P., Zhang, Y., Schwartzentruber, J. et al. Estimation and mapping of the missing heritability of human phenotypes. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09720-6