想知道肠道如何工作？Nat Commun：用EREG培育出带神经元和血管的肠道类器官，还原肠道关键功能！

在人体的复杂生理系统中，肠道占据着举足轻重的地位。它不仅承担着消化食物、吸收营养的关键职责，还在免疫调节等方面发挥着重要作用。然而，肠道相关疾病的研究和治疗一直面临诸多挑战，这与肠道生理结构和功能的复杂性密切相关。人肠道类器官（HIO）作为研究肠道的有力工具，近年来受到了广泛关注。但传统的HIO存在一些不足，限制了其在医药领域的应用。

近期，发表于Nat Commun的一项研究Pupil size reveals arousal level fluctuations in human sleep为该领域带来了新进展。此前，HIO由诱导多能干细胞（iPSCs）培养而来，能模拟人类肠道的部分特征，有助于研究肠道的发育、生理和病理情况。不过，体外培养的HIO通常结构较为简单，缺少神经元、内皮细胞和有组织的平滑肌等关键细胞类型，这使得它难以完全重现肠道的复杂功能。

此次研究中，科研人员聚焦于肠道干细胞微环境因子Epiregulin（EREG）。已有研究显示，EREG在人类肠道发育进程中意义重大，有可能成为提升HIO分化水平的关键因素。

在研究结果方面，科研人员取得了一系列重要发现。在生成包含多种关键细胞的HIO上，实验数据表明，使用10 ng/mL EREG培养的HIO形成效率相对较高。通过单细胞RNA测序、免疫荧光染色等多种检测技术分析发现，这类HIO中含有丰富的平滑肌、神经元和内皮细胞等多种细胞类型。与传统EGF培养的HIO相比，其细胞比例和基因表达情况更具优势。进一步研究发现，早期让细胞暴露于EREG环境，能促进多种细胞系的基因表达，但长时间在EREG或EGF环境中培养，部分细胞群体的数量会有所减少。

图 1：体外培养的EREG-HIOs自发且同时形成内皮、平滑肌和神经成分

其次，移植后的EREG-HIO表现出更强的成熟和组织化能力。科研人员将HIO移植到免疫缺陷小鼠的肾包膜下，观察到EREG-HIO在小鼠体内成熟度明显增加，细胞组织更加有序。经过深入分析发现，这些细胞的转录状态与人类肠道细胞相似，这意味着EREG-HIO在模拟人体肠道方面更接近真实情况。

功能测试结果显示，EREG-HIO具有出色的功能性。在对EREG-tHIOs进行功能测试时发现，在没有外界刺激的情况下，它能够自发产生节律性收缩，这一现象表明其内部可能存在功能性神经肌肉单元。当使用毒蕈碱受体激动剂和拮抗剂进行刺激时，EREG-tHIOs能够做出相应的反应，进一步证实了功能性神经肌肉单元的存在。研究还发现，神经元能够有效调节平滑肌的收缩，使整个神经肌肉系统协同运作。

图 2：评估EREG培养的tHIOs的神经肌肉单元和天然功能

在血管功能方面，EREG-HIO同样表现出色。研究证实，EREG-HIO中含有大量的内皮细胞，这些细胞能够在体内外与循环系统成功连接，形成功能性血管，实现血液的灌注。这一成果为研究肠道血管相关疾病提供了更有效的模型。

图 3：EREG培养的HIOs形成在体内外均具有功能的血管

总的来说，这项研究利用EREG成功构建出了更复杂、功能更完善的HIO模型。该模型包含多种关键细胞类型，能模拟肠道的重要功能，为肠道相关疾病的研究、药物研发以及再生医学的发展提供了有力的工具。随着相关研究的持续推进，有望为肠道疾病的治疗带来新的突破，为人类健康事业做出更大贡献。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Carro-Domínguez M, Huwiler S, Oberlin S, et al. Pupil size reveals arousal level fluctuations in human sleep. Nat Commun. 2025;16(1):2070. Published 2025 Feb 28. doi:10.1038/s41467-025-57289-5