Nature：新研究在单细胞分辨率下绘制出人类肠道的空间图谱

当你想到自己理想中的社区时，也许你会想到绿树成荫的街道，或者一个紧密团结、互相帮助的社区。你很可能不会想到你的消化系统。

但也许你应该这样做。在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院等研究机构的研究人员发现确实存在由不同类型细胞组成的“社区”，它们相互合作，消化食物，保护人体免受感染等。此外，他们还绘制了这些“社区”的超高分辨率图谱，该图谱表明人类的肠道在功能上和视觉上都令人印象深刻。相关研究结果于2023年7月19日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Organization of the human intestine at single-cell resolution”。

就像人类社区拥有街道、餐馆和房屋等不同数量的共同元素一样，细胞社区（cellular neighborhood）也是由不同数量的具有特定功能的细胞类型组成的。通过结合几种新的成像和测序技术，这些作者能够将这些细胞社区绘制到单个细胞的水平。

论文共同通讯作者、斯坦福大学医学院遗传学教授Michael Snyder说，“这是第一次有人绘制出单细胞水平的肠道空间图谱。这有点像探索一个新的星球，因为我们不知道到底会找到什么细胞类型，也不知道它们是如何组装的。”

绘制肠道图谱

来自斯坦福大学医学院和其他研究机构多个实验室的研究人员参与了这项新的绘图工作，这是美国国家卫生研究院发起的人类生物分子图谱计划（Human BioMolecular Atlas Program）的一部分。参与该计划的科学家们旨在绘制一幅全面的人体细胞图谱。

为了绘制肠道图谱，这些作者研究了九名已故捐献者的小肠和大肠的八个区域。他们使用了一种名为 CODEX（co-detection by indexing）的技术，即利用经过荧光标记的抗体（能与某些蛋白结合并成像的物质）对组织进行反复染色和清洗，根据每种细胞类型的相对丰度确定了20个不同的细胞社区。对部分样本的 RNA 和染色体材料进行的额外分子分析，提供了每种细胞类型中更多的细节。

Snyder说，“我们的图谱旨在作为健康肠道的参考，我们可以用它来比较从肠易激综合症到早期结肠癌的各种疾病。这将为我们了解各种消化系统疾病奠定基础。”

特化细胞的社区

肠道大约有 20 英尺长，它吸收食物中的营养，保护身体免受微生物的入侵，同时还能保持有助于消化的有益细菌的健康平衡。

为了完成这些任务，肠道使用了多种类型的细胞，包括结缔组织细胞、神经细胞、免疫细胞和构成肠道内壁的上皮细胞。有了这种新的肠道图谱，科学家们就能确定每种细胞类型的位置，以及它们与哪些其他细胞有关联。

利用CODEX对来自小肠和结肠的八个区域进行多重成像，以创建健康人类肠道的单细胞图谱。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05915-x。

论文共同通讯作者、斯坦福大学医学院病理学教授Garry Nolan博士说，“观察单个细胞的存在或缺失并不能告诉你太多。细胞是如何组合在一起的，这决定了它们的功能。”

这些作者还想看看从靠近胃部到靠近直肠的整个消化道中，健康组织的组装结构是如何变化的。论文第一作者、斯坦福大学医学院的John Hickey博士说，“一个区域的正常现象可能是另一个区域的疾病征兆。”

一些细胞社区，比如平滑肌细胞（控制不自主运动）占主导地位的细胞社区，在结肠末端变得更加常见，而主要由免疫细胞组成的其他细胞社区则变得不那么常见。

与身体质量指数（BMI）和高血压的关联性

除了为健康肠道组织提供参考外，这种新的肠道图谱还揭示了一些有趣的临床联系。例如，这些作者发现，身体质量指数较高的捐献者体内 M1 巨噬细胞的数量大大增加，这是一种与炎症相关的免疫细胞。

Hickey说，“身体质量指数较高的人，尤其是超过一定水平的人，患胃肠道疾病的风险较高。这些疾病中的大多数都与慢性炎症有关。尽管这些捐献者没有胃肠道疾病史，但巨噬细胞的增加可能是疾病前过程的一个指标。”

有高血压病史的捐赠者体内的另一种免疫细胞（CD8 T细胞）也较少，其中CD8 T细胞在寻找和消灭可能的癌细胞方面发挥着作用。通过这种空间图谱，这些作者发现CD8 T细胞在肠道上皮细胞的一个特定社区中消失了。

Hickey说，“这是一个出乎意料但却很重要的结果，因为我们知道免疫系统通过清除恶性细胞起到了预防癌症的作用。如果 CD8 T 细胞较少，患癌症的风险可能会更高。”事实上，现有研究已表明，高血压患者更容易罹患结直肠癌。

未来方向

在这项新的研究中，所有九个样本都来自成人捐献者，而且大多数是白人和男性。Snyder说，“我们下一步最大的目标之一就是增加样本的多样性。我们的目标是获得一个更全面的个体集合，包括多种种族背景和年龄组。”

这些作者还希望绘制肠道的三维图谱，这将有助于他们更好地观察健康肠道中的神经网络和血管网络。Nolan说，“在了解正常情况之前，你无法理解功能障碍。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

John W. Hickey et al. Organization of the human intestine at single-cell resolution. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05915-x.