广东省人民医院杨衿记教授课题组最新研究，被最新CSCO小细胞肺癌诊疗指南和NCCN临床实践指南引用

为了对抗或逃避抗癌治疗，癌细胞会想出各种狡猾的招数，这便有了形形色色对治疗的耐药机制，而在非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）中，要说哪种耐药机制最让奇点糕觉得离谱，那肯定是肿瘤发生小细胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）转化——癌细胞摇身一变，连组织学类型都改了？

NSCLC就已经够难对付了，竟然还会向恶性程度更高、治疗难度更大的SCLC发生转化，而且这种“转化型SCLC”（Transformed SCLC）还不是少见个例，在靶向治疗、化疗及免疫治疗耐药患者中都有报告，特别是在我国多见的表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变阳性晚期NSCLC患者中，对酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor，TKI）类靶向药耐药的患者，可能有5-15%就发生了SCLC转化[1-2]。

NSCLC向SCLC转化的可能机制示意图

（图片来源：Seminars in Cancer Biology）

截至目前，转化型SCLC尚无公认的标准治疗策略，且患者预后可能比原发性SCLC更差，那临床工作者和患者又该如何应战呢？近年来我国学者对转化型SCLC从多个角度展开了全方位的探索，取得了不少积极成果，其中广东省人民医院杨衿记教授课题组相继发表的两项研究成果，就有望实现科研成果向临床治疗的快速转化，助力转化型SCLC的精准治疗。

追踪EGFR突变蛋白，为靶向+化疗方案创造战机

自2006年转化型SCLC被首次发现以来，许多研究都显示如患者在转化前属于EGFR突变阳性NSCLC，则癌细胞在发生转化后多数仍会保留EGFR突变，这也能提示此类癌症并不是患者的“第二原发性癌症”，而是由此前的NSCLC转化而来。但即使EGFR突变仍然存在，既往研究大多也认为，由于此类患者已发生疾病进展和耐药，再使用EGFR-TKI也难奏效。

因此在检出患者组织学类型发生SCLC转化后，临床实践中的治疗方案大多会调整为化疗，但现有化疗的疗效实在有些“不够看”：虽然有近半数患者能够实现应答，但缓解持续时间（Duration of response，DoR）却只有短短几个月，这也符合SCLC化疗的现状。在化疗的基础上进一步尝试联合治疗，就是自然而然的破局思路，那么EGFR-TKI能否借助联合治疗，就地打个翻身仗呢？

杨衿记教授课题组近期于Journal of Thoracic Disease期刊发表的最新研究成果[3]，就有望从分子机制层面回答该问题：该研究采用二代测序（Next Generation Sequencing，NGS）等方法，从基因组和蛋白质层面，回顾性分析了35例EGFR突变阳性转化型SCLC及神经内分泌癌患者活检组织样本，从而首次揭示了此类肿瘤中EGFR突变蛋白表达的动态变化及基因组演化过程。

首先，研究者对11例患者发生SCLC首次转化后的活检样本免疫组化（Immunohistochemistry，IHC）检测结果进行分析，在6例患者中检出EGFR Del19突变蛋白（6/6），还在4例患者中检出L858R突变蛋白（4/5）；分析具有足够连续样本的4例患者时，则能检测到突变蛋白表达的动态变化。研究者们还通过NGS检测证实，转化型SCLC/NEC（neuroendocrine carcinoma，神经内分泌肿瘤）中存在明确的EGFR信号通路。

对4例患者的分析揭示了EGFR突变蛋白及肿瘤标志物（CEA、NSE）的动态变化

上述分析能揭示EGFR突变阳性转化型SCLC/NEC中EGFR突变蛋白表达的差异，而患者对单纯化疗或化疗+EGFR-TKI/贝伐珠单抗联合治疗的应答也差异显著，联合治疗组的客观缓解率（Objective response rate，ORR）是单纯化疗组的近9倍（42.9% vs. 4.8%，P=0.010），且有患者在接受化疗+奥希替尼联合治疗后，实现部分缓解且无进展生存期（Progression-free survival，PFS）超过10个月，属于应答较好的情况。

患者来源类器官（Patient-derived organoids，PDO）实验也显示，EGFR-TKI+化疗的联合治疗方案，可能对转化型SCLC/NEC行之有效，这与本次研究收集的患者治疗应答相符；但研究数据也显示，联合治疗组与化疗组患者的中位总生存期（median overall survival，mOS）并未呈现显著的差异（10.7个月 vs. 7.7个月，P=0.377）。

那还有什么样的方案，能够在转化型SCLC治疗中“即插即用”，更好地改善患者的生存预后呢？杨衿记教授课题组早前发布的另一项研究成果，可能提示了“更优解”。

免疫联合方案再出击，开辟转化型SCLC新战场

EGFR突变型肺癌既往被视为免疫微环境“冷肿瘤”，以PD-1/L1抑制剂为代表的现有免疫治疗很难有用武之地，但近年来国内外学者开展的众多研究显示，治疗已对EGFR-TKI耐药的患者时，免疫+化疗联合治疗方案也有望赢得一席之地。

在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的临床III期ATTLAS研究成果[4]，则使阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及化疗组成的ABCP联合方案，成为首个经临床III期研究证实，可为EGFR-TKI耐药患者（研究也纳入了ALK-TKI耐药患者）带来显著临床获益的免疫联合治疗方案，那么转化型SCLC患者能否从该方案中获益呢？

杨衿记教授课题组于Lung Cancer期刊发表的一项回顾性研究[5]，就为ABCP方案（阿替利珠单抗、贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇）的使用提供了初步证据：使用ABCP方案（n=9）或阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂方案（n=2）两种免疫联合化疗方案，后线治疗转化型SCLC的ORR高达73%（8/11）！

而且，接受免疫+化疗方案联合治疗的患者，在发生SCLC转化后的中位OS长达20.2个月，显著优于未行免疫治疗患者（n=36）的7.3个月，意味着患者死亡风险下降了70%（HR=0.30, 95% CI: 0.16-0.58, P<0.01），20.2个月的中位OS也是转化型SCLC治疗中相当优异的生存数据，且研究还发现了可能提示免疫+化疗方案应用的标志物，如PD-L1表达阳性（≥1%）等。

含阿替利珠单抗的免疫联合治疗方案用于转化型SCLC的疗效汇总

杨衿记教授课题组在转化型SCLC的研究成果，被最新版美国国立癌症综合网络（NCCN）SCLC临床实践指南（2024.V1版），以及2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）SCLC诊疗指南引用为转化型SCLC的治疗参考。

图示：杨衿记教授课题组在Lung Cancer发表的转化型小细胞肺癌免疫治疗的研究成果，被CSCO小细胞肺癌指南（2023）引用

杨衿记教授课题组在Lung Cancer发表的转化型小细胞肺癌免疫治疗的研究成果，被SCLC NCCN2024引用

为了进一步探讨这部分患者更为精准的个体化治疗，在近期召开的2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia 2023）上，杨衿记教授课题组还发布了一项以全转录组测序（Whole-transcriptome sequencing）法，细分转化型SCLC的最新研究。

该研究显示：可根据癌细胞基因表达差异，将转化型SCLC分为肺腺癌样型（Lung adenocarcinoma-like，LUAD-like）及原发性SCLC样型（SCLC-like），两类患者接受不同治疗时的PFS也存在差异，这也将对临床个体化施治提供参考[6]。

图示：2023年12月，张婵媛博士在新加坡ESMO-ASIA会场做壁报展示

科学问题上没有小研究，杨衿记教授课题组眼光独到，从临床角度出发聚焦转化型小细胞肺癌这一治疗领域，通过临床探索为该治疗领域填补了多项临床证据，积累了充分的临床及研究经验，为当前治疗指南提供了循证参考。

杨衿记教授课题组目前仍在这一领域继续深耕，已牵头启动一项全国、多中心、前瞻性临床II期研究，继续验证免疫+化疗联合方案的价值，值得一提的是，该研究以患者为中心创新了试验设计，设置了临床研究队列、同情给药研究队列、真实世界观察队列三个队列，由此拓宽患者入组条件的限制，在更广泛的转化型小细胞肺癌患者中，探索免疫+化疗方案的价值[7]。

奇点糕也期待未来有更多来自中国学者的前沿研究，尽快解开转化型SCLC的发生机制之谜，并找到更为行之有效的精准治疗策略。

参考文献：

[1]张爽, 李双, 崔雅楠, 等. 转化性小细胞肺癌研究进展[J]. 中国肺癌杂志, 2021, 24(10): 729-733.

[2]Yin X, Li Y, Wang H, et al. Small cell lung cancer transformation: From pathogenesis to treatment[C]//Seminars in Cancer Biology. Academic Press, 2022, 86(2): 595-606.

[3]Zhang S L, Zhang C Y, Chen Y Q, et al. Expression of EGFR-mutant proteins and genomic evolution in EGFR-mutant transformed small cell lung cancer[J]. Journal of Thoracic Disease, 2023, 15(9): 4620-4635.

[4]Park S, Kim T M, Han J Y, et al. A Phase 3, Randomized study of atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in patients with EGFR or ALK mutated in non-small cell lung cancer (ATTLAS, KCSG-LU19-04)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023: 10.1200/JCO. 23.01891.

[5]Zhang C Y, Sun H, Su J W, et al. A potential treatment option for transformed small-cell lung cancer on PD-L1 inhibitor-based combination therapy improved survival[J]. Lung Cancer, 2023, 175: 68-78.

[6]Zhang C Y, Sun H, Su J W, et al. 569P Whole-transcriptome sequencing of transformed small-cell lung cancer from EGFR-mutated lung adenocarcinoma reveals LUAD–like and SCLC–like subsets[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(Supplement 4): S1693.

[7]Huang J, Zhang X H, Cai Y, et al. Rationale and Design of a Phase II Trial of Combined Serplulimab and Chemotherapy in Patients with Histologically Transformed Small Cell Lung Cancer: a Prospective, Single-arm and Multicentre Study[J]. Clinical Oncology, 2023.