Structure：科学家揭示能阻断癌细胞能量供应的关键酶类结构

癌细胞对于能量有着永不满足的胃口，因为其要比正常细胞繁殖得更快，贪婪的癌细胞会劫持多种细胞功能来寻找并利用能量和其它资源，包括能帮助正常细胞维持其能量平衡的一组特殊酶类。这些称之为肌酸激酶（CK，creatine kinases）的酶类能允许细胞将线粒体所产生的能量运输到整个细胞中需要的地方，而癌细胞依赖于这种机制来运输能量从而满足其燃料需求，对乳腺癌细胞的研究强调了一类称之为“广泛型线粒体肌酸激酶”（uMtCK，ubiquitous mitochondrial creatine kinase）的重要性。

近日，一篇发表在国际杂志Structure上题为“Structural basis for substrate binding, catalysis and inhibition of cancer target mitochondrial creatine kinase by a covalent inhibitor”的研究报告中，来自Sanford Burnham Prebys医学发现研究所等机构的科学家们通过研究描述了人类机体中uMtCK的详细结构，并揭示了其与能量储存分子肌酸或三磷酸腺苷（ATP）结合时所发生的结构变化。

为了确定uMtCK的结构，研究人员利用低温电子显微镜（cryo-EM）拍摄了图像，这一技术能促使研究人员通过渲染单个分子来创建蛋白质及其配体的3D图像，这些蓝图或能帮助科学家们设计新型疗法来阻断癌细胞控制细胞的能量供应链，从而减缓或阻断肿瘤生长。除了揭示uMtCK的3D结构以及其如何与参与能量运输的其它参与者相互作用外，研究人员还测试了唯一可用的CK抑制剂（CKi），从而来确定其中断乳腺癌细胞中异常能量运输的潜力。

科学家发现，CKi能成功减少乳腺癌细胞的生长，本文研究发现和研究者所使用的工具就能帮助证实抑制该途径或能有效治疗人类乳腺癌，然而CKi已经被证明对于uMtCK没有选择性，这意味着其可能会关闭导致高毒性的其它细胞过程。通过cryo-EM所提供的信息或能为研究人员设计并开发能选择性抑制uMtCK的新型小分子提供一定的基础，同时也能提供更有效且毒性更低的治疗性药物制剂。

最后，研究者表示，此前识别出的泛CK共价抑制剂CKi能抑制乳腺癌细胞的增殖，然而，基于本文的生化和结构数据分析结果表明，CKi的抑制作用或许高度依赖于共价键的形成，而肌酸结合时的构象变化并未被观察到。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Merve Demir,Laura Koepping,Ya Li, et al. Structural basis for substrate binding, catalysis and inhibition of cancer target mitochondrial creatine kinase by a covalent inhibitor, Structure. 2025 Jan 27:S0969-2126(25)00008-5. doi:10.1016/j.str.2025.01.008.