Nature子刊：个性化定制碱基编辑器，治疗致命血管疾病

开发个性化定制疗法一直是医学研究的一个重要目标。今年，首个接受个性化定制 CRISPR 基因编辑疗法治疗的患者的消息，在全世界范围内引起广泛关注，这标志着人类首次实现为单个病人定制基因编辑疗法，这位名为 KJ Muldoon 的婴儿在出生几天后就被诊断出患有严重遗传病——氨甲酰磷酸合成酶-1（CPS1）缺乏症。研究人员仅花费 6 个月时间就开发出了一款定制的脂质纳米颗粒（LNP）递送的碱基编辑疗法，并在猴子体内进行了安全性和有效性验证，该疗法成功修复了患儿的致病基因突变，并带来了显著的临床改善【1】。这一成功也成为了个性化定制疗法的典范。

CRISPR-Cas9 以及基于 CRISPR 的碱基编辑器，有望治疗多种毁灭性的疾病，包括血管疾病。多系统平滑肌功能障碍综合征（MSMDS）是一种罕见血管疾病，可导致儿童的中风、主动脉夹层甚至死亡，该疾病的最常见病因是 ACTA2 基因的点突变。

2025 年 9 月 11 日，哈佛大学医学院/麻省总医院的研究人员在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 上发表了题为：Treatment of a severe vascular disease using a bespoke CRISPR–Cas9 base editor in mice 的研究论文。

该研究开发了一种个性化定制的 CRISPR-Cas9 碱基编辑器，成功治疗了多系统平滑肌功能障碍综合征（MSMDS）小鼠模型。

多系统平滑肌功能障碍综合征（MSMDS）尚无有效的治疗方法，其最常见的突变类型是 ACTA2 R179H，即 ACTA2 基因的第六号外显子上的 G to A 单碱基突变，导致其编码的蛋白中第 179 位的精氨酸替换为组氨酸。

使用基于 CRISPR 的碱基编辑技术对致病突变基因 ACTA2 进行修复，有望开发出治疗 MSMDS 的疗法。但研究团队发现，在使用常规的基于 SpCas9 酶的腺嘌呤碱基编辑器（ABE）时，会产生“旁观者编辑”，导致目标位点附近的另一个腺嘌呤被编辑，从而导致治疗无效。

因此，研究团队进行了一项个性化定制疗法开发，针对 MSMDS 最常见的致病突变——ACTA2 R179H，筛选具有更强的靶向特异性的 SpCas9 酶，在 SpCas9-VRQR 的基础上，研究团队成功筛选到了一种工程化 SpCas9-VRQR，在此基础上构建的碱基编辑器，能够高度精确的实现  A to G 编辑，且产生“旁观者编辑”的有害影响极小。

接下来，研究团队创建了一个表现出与人类患者一致表型（包括血管病变和早逝）的 MSMDS 小鼠模型，以探索这种策略的体内治疗潜力。

研究团队使用经过工程改造的平滑肌趋向性腺相关病毒（AAV-PR）载体递送定制的碱基编辑器，结果显示，该疗法显著延长了 MSMDS 小鼠的寿命，并在其整个生命周期内挽救了全身表型，包括血管、主动脉和大脑。

这项研究结果表明，定制的突变特异性 CRISPR-Cas9 酶，能够提高碱基编辑器的突变校正效果，有效治疗小鼠模型的严重血管疾病。

据悉，该疗法已获得美国 FDA 罕见病药物资格认定（包括孤儿药资格认定），研究团队将进行更多毒理学研究，有望在 2027 年进行首次人体试验。