小身躯大作用：血小板铁死亡介导热射病肝损伤

来源：网络 2025-11-12 14:02

全球气候变暖导致热射病（heat stroke, HS）发病率和致死率逐年上升。HS是一种以高热、中枢神经系统功能障碍，继发全身炎症反应综合征、凝血异常及多器官功能衰竭为特征的危重疾病。肝损伤是HS最先受损的器官，也是患者死亡的直接原因。然而目前HS肝损伤的机制尚不清楚，现有治疗手段也缺乏针对性。因此，亟需深入探究热射病所致肝损伤分子机制并开发靶向治疗策略。

近日，南方医科大学马强研究员团队联合广东省科学院微生物研究所华南应用微生物国家重点实验室谢黎炜研究员，在Acta Pharm Sin B（《药学学报》英文刊）上发表了题为“Palmitoylation of Tfr1 enhances platelet ferroptosis and liver injury in heat stroke”的研究论文。

该研究从临床数据出发，发现了低血小板计数与HS肝损伤及不良预后密切相关，并进一步揭示Tfr1介导的血小板铁死亡是引起热射病血小板减少症和肝损伤的新机制，最终提出了治疗热射病相关血小板减少症、肝损伤的新策略。

研究脉络与核心发现：

1.血小板计数与热射病患者生存率及肝损伤的相关性

研究团队首先发现，血小板计数是区分对照组和HS患者的主要指标，而且与HS多种器官损伤指标，特别是肝脏损伤指标，呈显著负相关。值得注意的是白细胞计数及其分类（中性粒细胞计数、单核细胞计数、淋巴细胞计数）与临床评分及多种器官损伤指标的相关性有限。与对照组相比，32%的HS患者出现了血小板减少症，这些患者有更高的死亡率（32%）和更多的并发症，包括中枢神经系统（CNS）功能障碍（57%）、心脏损伤（79%）、肝损伤（81%）和肾损伤（69%）。这些结果再次表明血小板计数与HS肝损伤及其他多器官损伤密切相关，并且肝损伤是HS最先受损和最常见的靶器官。

2.血小板参与HS小鼠的肝损伤

HS小鼠模型进一步证明低血小板数量与HS肝脏损伤密切相关。通过注射血小板生成素（TPO）或小鼠血小板清除抗体（αCD42b）预调节小鼠血小板数量，HS小鼠的肝脏损伤指标发生了相应变化，表明血小板以未知的形式参与HS肝脏损伤的病理。

3. Zdhhc2介导Tfr1棕榈酰化诱导血小板铁死亡，导致HS小鼠血小板数量下降

转录组分析显示，相较于对照组，HS小鼠血小板中富集到了铁死亡相关基因和通路，其中以铁离子转运相关基因和通路变化最为明显。研究证实，Tfr1介导血小板在热打击条件下发生铁死亡，进而导致HS小鼠血小板数量下降。Tfr1的功能发挥与蛋白翻译后棕榈酰化修饰有关。研究进一步揭示，HS条件下Tfr1在HS条件下发生了Zdhhc2介导的棕榈酰化，并且棕榈酰化是小鼠血小板Tfr1功能发挥的关键。

4.Tfr1棕榈酰化调控血小板来源IL-1β促进HS肝损伤

HS条件下血小板能够黏附、聚集、活化并释放和分泌颗粒内容物，以应答和调节急性炎症反应。研究表明，血小板Il1b、Nlrp3,Caspase1升高最为显著，且其升高趋势与HS肝损趋势一致。血小板与AML12肝细胞体外共培养结果进一步表明血小板与AML12肝细胞共孵育组的肝细胞的死亡率较单独肝细胞组明显升高，表明血小板来源IL-1β能够造成肝损伤。使用慢病毒对MEG-01细胞进行基因干预并产生血小板样颗粒进一步实验，Zdhhc2敲低降低了上清液中的IL-1β水平，而Zdhhc2过表达则增加了IL-1β的表达，这一效应可被铁死亡抑制剂fer-1逆转，表明Tfr1棕榈酰化与IL-1β分泌存在关联。