《自然》：蔡立慧团队揭秘罕见AD致病突变背后机制，CDP-胆碱或成疾病通解

ABCA7基因中由提前终止密码子引起的罕见功能丧失（LoF）突变，已经成为继APOE4之后阿尔茨海默病（AD）的最强遗传风险因素之一，ABCA7 LoF携带者的AD风险大约是非携带者的两倍。

近日，麻省理工学院的蔡立慧团队发表在顶刊《自然》上的最新论文，揭示了这一基因变异如何“祸害”神经元，并由此提出了针对ABCA7 LoF变异神经元的相应保护措施[2]。

研究团队结合尸检样本和类器官模型发现，ABCA7 LoF变异会扰乱神经元中的磷脂酰胆碱代谢平衡，导致多不饱和磷脂酰胆碱水平降低、线粒体功能异常、细胞氧化应激增加，最终引发β-淀粉样蛋白分泌增多和神经元过度兴奋等一系列阿尔茨海默病的典型病理特征。

通过构建ABCA7 LoF人诱导多能干细胞系，研究团队表明补充CDP-胆碱可以恢复显著逆转这些异常，为阿尔茨海默病的治疗提供了新的潜在策略。

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ABCA7是一种重要的磷脂转运蛋白，其主要功能是通过调控磷脂在细胞膜上的分布维持膜结构的不对称性，并参与大脑内的脂质运输过程。已有部分证据表明，该蛋白的编码基因功能异常会促进β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积，削弱胶质细胞的清除功能，并引发神经炎症，不过关于ABCA7影响AD的系统性研究仍然不足。

ABCA7 LoF是ABCA7的一种罕见功能丧失突变，被蔡立慧团队锁定为此次的探索目标。研究团队首先从ROSMAP队列中筛选出12名携带罕见ABCA7 LoF变异的个体，并与24名匹配对照组进行前额叶皮层的单核RNA测序（snRNA-seq）。结果显示，ABCA7 LoF变异与神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞等多种神经细胞类型的转录变化密切相关，特别是在兴奋性神经元中，表现出更为显著的基因表达变化。

进一步聚类分析显示，这些差异表达基因主要集中在几个关键的生物学通路上，可归纳为三大功能模块，包括脂质稳态与能量代谢、DNA损伤与细胞应激反应以及突触信号传导。

其中，ABCA7 LoF变异导致脂质代谢扰动的具体表现为脂质合成和转运的紊乱，尤其是磷脂酰胆碱（PC）的代谢出现明显的异常，导致神经元内积累大量的饱和脂质。此外，线粒体功能也受到了严重影响，表现为线粒体呼吸链的功能下降和氧化应激水平的升高。这些细胞在功能上的异常与AD的临床表现高度契合，包括神经元的过度兴奋性和Aβ分泌的异常。

不仅如此，研究者们还关注了ABCA7另一种更为常见的变异模式p.Ala1527Gly，这是一种错义突变，与AD风险增加相关。通过分析133名Gly1527携带者和277名非携带者的前额叶皮层样本snRNA-seq数据，他们发现该变异携带者的兴奋性神经元也表现出与LoF变异相似的转录变化。

关注点回到ABCA7 LoF来，研究者们利用CRISPR-Cas9技术构建ABCA7 LoF人诱导多能干细胞（iPSC）系，并将其分化为诱导神经元（iNs）。结果观察到，这些携带ABCA7 LoF变异的神经元在转录组层面重现了尸检时人脑中的异常模式，且表现出明显的功能缺陷，包括线粒体解偶联呼吸减弱、膜电位升高、氧化应激增加等，以及严重的脂质代谢失衡，比如饱和磷脂酰胆碱、甘油三酯积累，而不饱和磷脂酰胆碱水平降低。

要知道，不饱和磷脂酰胆碱与饱和磷脂酰胆碱，分别为细胞膜系统提供了流动性和稳定性。其比例失衡，有可能使细胞膜变得“僵硬”，这或许可以解释ABCA7 LoF变异神经元的线粒体功能为何出现异常，原因与线粒体膜被“硬控”有关。

在此基础上，研究者们提出了通过补充胞磷胆碱（CDP-胆碱）来干预这些代谢异常。CDP-胆碱是磷脂酰胆碱合成的前体，研究者们通过实验发现，外源性补充CDP-胆碱能够改善ABCA7 LoF神经元脂质环境的“不良风气”，促使多不饱和磷脂酰胆碱的回升，帮助神经元的脂质代谢恢复平衡。

更重要的是，CDP-胆碱处理显著改善了线粒体功能，使线粒体膜电位回复正常，氧化应激水平降低，就连AD病理比如Aβ分泌异常和神经元过度兴奋也被成功逆转，这为治疗ABCA7相关的AD风险提供了新的思路。另外，这些效应在皮质类器官模型中同样得到验证，表明CDP-胆碱具有跨模型的稳健性。

其实，早在2021年，该团队就发现CDP-胆碱疗法能够逆转另一种最强AD风险基因APOE4所造成的有害影响，相关临床试验已经启动。蔡立慧教授表示，“从APOE4到ABCA7功能丧失，我们的研究表明它们存在一个共同点，即能够通过扰乱脂质代谢通路来驱动AD，而恢复脂质稳态可以改善AD病理表型”[2]。

如此来看，天然存在于鸡蛋、肉类、鱼类以及一些豆类和坚果等食物中的CDP-胆碱，未来或许真能成为应对AD高风险基因的通用解药。

参考文献：

[1]von Maydell, D., Wright, S.E., Pao, PC. et al. ABCA7 variants impact phosphatidylcholine and mitochondria in neurons. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09520-y

[2]https://news.mit.edu/2025/study-explains-how-rare-gene-variant-contributes-alzheimers-disease-0910