irf3结合的lncRNA-ISIR可增强病毒感染和自身炎症中干扰素的产生
来源：本站原创 2021-11-25 17:45
干扰素调节因子3 (IRF3)是启动许多免疫反应的重要转导因子。
干扰素调节因子3 (IRF3)是启动许多免疫反应的重要转导因子。在这里，作者发现lncRNA-ISIR直接结合IRF3，促进其磷酸化、二聚和核易位，并增强靶基因的产生。体内lncRNA-ISIR缺陷导致IFN产生减少，病毒复制失控，死亡率增加。人类同源物AK131315也与IRF3结合并促进其激活。更重要的是，AK131315在狼疮患者中的表达与I型干扰素(IFN-I)水平和狼疮严重程度呈正相关。
机制上，在静息细胞中，IRF3与抑制蛋白Flightless-1 (Flightless-1)结合，使其保持不活动状态。在感染后，ifn -i诱导的lncRNA-ISIR在细胞质的dna结合区域与IRF3结合，并从IRF3上去除fli1 s的关联，从而促进IRF3的激活。该研究结果表明，ifn -i诱导的lncRNA-ISIR反馈通过消除免疫应答中抑制的Fli-1来增强IRF3的激活，揭示了一种lncrna介导的转录因子(TF)激活调节方法。
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109926
精心设计的先天免疫反应，尤其是 I 型干扰素 (IFN-I) 的适当诱导，在宿主防御多种感染（尤其是病毒感染）以及许多自身免疫性疾病的发病机制中起着至关重要的作用。入侵病毒的核酸组分可被宿主保守模式识别受体(PRRs)识别，包括维甲酸诱导基因I (RIG-I)、环型GMP-AMP合成酶(cGAS)、异质核蛋白A2/B1 (hnRNPA2B1)和toll样受体(TLRs)。
然后通过rig -i -线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)、cgas干扰素基因刺激因子(STING)和TLR3-TIR结构域包含的适配器诱导b干扰素(TRIF)等信号适配器激活免疫信号级联，募集并激活tank结合激酶1 (TBK1)，然后磷酸化转录因子(TF) IRF3。在磷酸化后，IRF3形成同源二聚体，随后转移到细胞核，与其他转录因子(如IRF7)合作，诱导ifn，主要是IFN-I和大量ifn刺激基因(ISGs)，保护宿主免受病毒感染。在大多数细胞类型中，IRF3是构成性表达的，激活后会刺激IRF7的表达，而IRF7只在浆细胞样树突状细胞(pDCs)和巨噬细胞中构成性表达。
IRF3作为一种重要的转录因子，在免疫应答中产生IFN-I是必不可少的。IRF3功能障碍可引起免疫系统紊乱，包括炎症自身免疫性疾病、淋巴系统疾病、慢性感染性疾病等。到目前为止，已经揭示了多种不同水平的调节机制来调节IRF3的功能。有报道称，适配器MAVS、STING和TRIF的pLxIS基序磷酸化导致IRF3招募，从而使IRF3被TBK1磷酸化。
接下来，IRF3二聚并与GREBBP形成复合物，转运到细胞核。此外，IRF3可以被RACK1-PP2A复合物去磷酸化，然后在细胞质中恢复静息状态。虽然已经报道了许多IRF3相关蛋白，但抑制结合蛋白和IRF3 RNA结合调节IRF3激活仍然需要充分了解。
越来越多的长非编码rna (long noncoding RNAs, lncrna)被报道用于确定免疫发育和调节免疫应答，如在CD8 T细胞建立中lncRNA-Snhg1，在树突状细胞成熟中lnc-DC，以及在癌症免疫逃避中NKILA。lncrna可能以不同的方式发挥其生物学功能。
irf3结合的lncRNA-ISIR可增强病毒感染和自身炎症中干扰素的产生
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109926
考虑到IRF3上的dna结合域(DBD)的核酸结合潜力，作者假设可能存在与IRF3相互作用的lncRNA，参与调控抗病毒免疫应答。通过甲醛交联RNA免疫沉淀(FA-CLIP)和RNA测序，作者发现了一种未被描述的irf3结合的lncRNA，即lncRNA- isir，它是在病毒感染时诱导产生的，来源于基因间非编码基因。IRF3以单体形式与肌动蛋白重塑蛋白Fli-1结合，在未受刺激的细胞中保持沉默。
激活后，lncRNA-ISIR被IFN-I诱导，与IRF3结合，阻断其与抑制蛋白Fli-1的联系，促进IRF3磷酸化、二聚体化和核易位，从而增强体内外IRF3启动的免疫应答。该工作揭示了一种更有效的lncRNA作用模式，即直接与免疫应答TF结合并调节其活性。（生物谷 Bioon.com）
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