Science子刊：揭示TMEM16F导致增强的T细胞激活

2021年5月6日讯/生物谷BIOON/---从近处看，T细胞受体（T cell receptor, TCR）是位于T细胞表面的一组蛋白，它们与异常细胞（比如癌细胞或感染了细菌或病毒的细胞）上显示的抗原结合。T细胞与异常细胞的相互作用是免疫系统攻击感染、癌症和其他疾病的一个主要策略。

作为一种关键的多蛋白复合物，TCR对T细胞被抗原激活至关重要。T细胞本身能够形成对抗原的记忆，这意味着在再次接触时，T细胞能够更迅速地对熟悉的敌人作出反应。

在一项新的研究中，加拿大研究人员开始了实验室调查，以更全面地掌握TCR和T细胞本身的复杂功能。他们开拓了新的领域，增加了对这些细胞及其受体的整体理解。他们鉴定出一种通过改变TCR的一个组分如何与细胞膜相互作用来促进TCR激活的机制。这一发现揭示了TCR的功能，从而阐明了细胞膜（质膜）中特定蛋白的作用。相关研究结果近期发表在Science Signaling期刊上，论文标题为“TMEM16F mediates bystander TCR-CD3 membrane dissociation at the immunological synapse and potentiates T cell activation”。

这些新发现是在人们对T细胞激活、T细胞结合以及这些关键的免疫系统细胞在接种COVID-19疫苗后发挥的作用进行了越来越多的关注后得出的。除了这项新的研究之外，关于T细胞激活和TCR生物学的主题在COVID-19大流行之后也吸引了公众的注意。大众媒体和社交媒体上的讨论经常探讨COVID疫苗接种是否会促使记忆T细胞活动和针对SARS-CoV-2的强烈T细胞反应。这项新的研究为科学界和非专业人士奠定了一个新的理解基础。

这些作者写道，他们研究了促进TCR-CD3细胞质结构域的动态膜结合的静电相互作用在信号传递过程中是如何受到调节并影响T细胞活化的。他们的发现是TCR信号如何在一系列导致T细胞激活的生物事件中增强的关键步骤。作为一种多蛋白受体，TCR对T细胞被抗原-----任何在体内诱发免疫反应的外来物质---激活至关重要。他们发现，尽管TCR与抗原的接触激活了TCR信号，但未与抗原结合的TCR也能被激活并促进T细胞的激活。未与抗原结合的T细胞受体被称为旁观者TCR（bystander T cell receptor）。这些旁观者TCR起到了放大T细胞信号的作用。

细胞信号转导的戏剧性事件来自于细胞的表面。所有的细胞都被包围在所谓的质膜中，质膜是包围每个活细胞的一个薄薄的边界。质膜本身是由脂质双层（两层磷脂）构成的。虽然这个边界维持细胞的完整性和防止其内含物流出，但质膜的稠度就像橄榄油。每个磷脂双分子层被称为“小叶（leaflet）”，其中的一个小叶为外叶，另一个为内叶。

整个质膜是嵌入其中的跨膜蛋白的家，有些跨膜蛋白突出于质膜表面。一些跨膜蛋白能够进行强大的信号转导活动。通道蛋白也位于质膜中，允许离子流入和流出细胞。

TMEM16F逆转T细胞质膜上磷脂酰丝氨酸的分布，激活旁观者TCR，图片来自Science Signaling, 2021, doi:10.1126/scisignal.abb5146。

这些作者对来自一个关键的跨膜成分超家族的一个跨膜蛋白---跨膜蛋白16F（transmembrane protein 16F, THEM16F）---感兴趣。THEM16F对T细胞的激活至关重要，因为它有助于TCR的信号放大。THEM16超家族是一种钙离子依赖性的磷脂爬行酶（phospholipid scramblase）。磷脂爬行酶，通过在两个小叶之间交换磷脂，控制脂质双层内磷脂的分布和组成，这对膜蛋白的功能有重要影响。

这些作者发现，磷脂爬行酶TMEM16F将磷脂酰丝氨酸从质膜的内叶重新分配到外叶，使得旁观者TCR的CD3细胞质结构域从质膜上脱离，导致增强的T细胞激活。CD3簇是一种蛋白复合物和T细胞辅助受体，参与激活细胞毒性T细胞和辅助性T细胞。这些旁观者TCR位于抗原刺激的TCR附近，起到放大T细胞信号的作用。这些作者推断，在治疗上靶向TMEM16F可能能够调节T细胞的激活。

除了在T细胞激活中发挥作用外，THEM16F还在血液凝固期间介导磷脂酰丝氨酸在活化血小板中的暴露，并在骨矿化过程中调控成骨细胞的羟基磷灰石释放。这些作者总结道，这项新的研究建立了TMEM16F在旁观者TCR诱导的信号放大中的作用的分子基础，并鉴定出TMEM16F功能的增强是促进T细胞活化的潜在治疗策略。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Audrey Connolly et al. TMEM16F mediates bystander TCR-CD3 membrane dissociation at the immunological synapse and potentiates T cell activation. Science Signaling, 2021, doi:10.1126/scisignal.abb5146.