Nature Communications: 肠道微生物区系通过调节胆汁酸组成和胆汁胆固醇分泌促进胆固醇结石形成

胆结石

来源：本站原创 2022-01-22 20:20

胆固醇结石是一种世界性的常见病。胆囊胆汁胆固醇过饱和是其发病机制的前提，但其机制尚不完全清楚。

胆固醇结石是一种世界性的常见病。胆囊胆汁胆固醇过饱和是其发病机制的前提，但其机制尚不完全清楚。在这项研究中，作者发现胆石病患者肠道微生物区系丰富(尤其是脱硫弧菌)。将胆结石患者的肠道微生物区系移植到胆结石抗性品系的小鼠身上，可以诱导胆囊结石的形成。携带脱硫弧菌与盲肠次级胆汁酸的产生增加和胆汁酸的疏水性增加有关，有利于肠道胆固醇的吸收。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41467-021-27758-8

富含脱硫弧菌的肠道微生物区系能够调节胆汁酸的分布，使其更加疏水性。脱硫弧菌负责代谢饮食和宿主来源的含硫化合物。牛磺酸是含硫物质的来源，脱硫弧菌产生的H2S有利于7株α脱羟基菌的生长。其他肠道细菌对牛磺酸作为一种完全还原为H2S的生长刺激因子也有类似的需求。

与此相一致，作者发现在富含脱硫弧菌的小鼠(人胎盘移植和合住小鼠)中，7-α-脱羟化活性都较高。因此，这些小鼠也有更多的次级胆汁酸产生。其他已报道的含有胆盐水解酶活性的肠道细菌包括梭状芽孢杆菌、双歧杆菌和乳杆菌。游离胆汁酸在梭状芽孢杆菌的催化下，通过7-α-脱羟基反应，依次转化为次生胆汁酸。而梭状芽孢杆菌的种类在不同组小鼠间无显著差异。

此外，肠道微生物区系可能通过一种已报道的fxr拮抗剂tβmca来减轻对fxr的抑制，从而调节肝脏胆汁酸的合成。在单独居住的GS-R小鼠中，Cyp7a1受到的抑制较少，这是因为存在大量的TβMCA。在GS-R小鼠中进行人FMT或共感染脱硫弧菌后，这些小鼠的胆汁酸谱与GS-S小鼠相似，肝脏Cyp7a1的表达也相应降低。盲肠和肝脏胆汁酸代谢的改变导致胆汁酸HI升高，从而促进肠道胆固醇吸收、肝脏胆固醇超载和胆汁胆固醇输出。

胆固醇超负荷不仅与外源性胆固醇吸收有关，也与胆固醇从头合成有关。在gss小鼠中，作者观察到肝脏胆固醇从头合成保持较高水平，这与先前的研究结果一致。在人FMT或共居的胆结石抵抗小鼠中，关键酶Hmgcr、Fdps、SQLE的表达受到的抑制较小，这表明即使在胆固醇超负荷的情况下，这些小鼠仍能维持较高的肝脏胆固醇合成。此外，胆汁酸的合成也是降解胆固醇的一种方式。胆汁酸合成受到的更多抑制也可以部分解释携带肠道微生物群脱硫弧菌的小鼠肝脏中胆固醇的更多积累。

过多的肝脏胆固醇反过来可以通过激活lxrα上调胆小管胆固醇转运蛋白abcg5/g8，促进胆汁胆固醇分泌。在所有携带肠道微生物群脱硫弧菌的小鼠中，通过FMT或共培养，Abcg5/G8的表达水平被诱导，并与较高的胆汁胆固醇摩尔百分比相关。在移植了几种脱硫弧菌的小鼠中，诱导肝脏分泌胆固醇的作用进一步协同。这表明LxRα对携带脱硫弧菌的小鼠的Abcg5/G8有潜在的激活作用。