Cancer Discov：一种特殊酶类或有望作为针对人类机体“冷”肿瘤的新型治疗性靶点

癌细胞是如何逃避宿主机体的免疫监督并对免疫检查点阻滞疗法耐受的，目前研究人员并未完全阐明。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为“The UBA1-STUB1 axis mediates cancer immune escape and resistance to checkpoint blockade”的研究报告中，来自密歇根大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种有望针对“冷”肿瘤的新型治疗性靶点。相关研究结果有望最终破解癌症免疫疗法耐受的问题。

研究者表示，他们所识别的名为UBA1的酶类（已知能促进肿瘤生长）或能作为机体针对肿瘤免疫反应的关键介导子，抑制UBA1的活性就能增加T细胞的招募并降低肿瘤对免疫疗法的耐受性。目前至少有一种UBA1抑制剂处于临床试验中，本文研究有望在不久的将来为科学家们开发新型组合性免疫疗法阻滞疗法打开一扇大门。研究者Chinnaiyan博士说道，我们已经观察到了免疫疗法在临床治疗上的显著成功，尤其是检查点疗法，肾癌、一些黑色素瘤和非小细胞肺癌对免疫检查点阻滞疗法的反应较好，但并不是所有的癌症都会对免疫疗法反应良好，有些癌症甚至不会对其产生反应，而且某些被认为“冷”肿瘤的癌症（比如前列腺癌）中拥有较少的肿瘤内T细胞，因此这类患者机体的免疫反应要比具有较多T细胞的“热”肿瘤的患者反应要弱很多；“热”肿瘤通常对免疫疗法反应较好，而“冷”肿瘤则不是。

肿瘤能躲避宿主机体的免疫监视，对免疫系统隐藏并避免诱发T细胞群的激活，而且还能改变肿瘤的微环境。研究者Chinnaiyan说道，尽管免疫疗法非常有效，但有一些肿瘤会变得非常聪明，其会限制这种疗法的治疗潜力；其中一种挑战就是如何将免疫疗法的效用扩展到更多癌症患者机体中和更多癌症类型中。

基于本文研究结果，目前研究人员正在寻找并识别新型化合物和方法；与此同时，研究人员将目光转移到了一种泛素杨修饰物激活酶1（UBA1，ubiquitin-like modifier activating enzyme 1）上，此前UBA1被认为是癌细胞中必不可少的存在；尽管UBA1一直受到研究人员的关注，但其主要能作为直接作用于肿瘤细胞效应的靶点，诸如TAK-243等抑制剂药物已经被设计用于此目的，且被证明具有一定的抗肿瘤效用。

目前研究人员还没有测试UBA1的抑制对机体肿瘤微环境或整体免疫反应的影响，这项研究中，研究人员分析了来自208份转移性前列腺癌肿瘤样本中的遗传数据，观察了超过600个基因集其与干扰素-γ的关联，干扰素-γ是免疫效应细胞所产生的抗肿瘤基因，结果他们发现了17个基因或许与IFNG的表达之间存在负相关关联，这就表明癌症存在的免疫反应或许会受到抑制，而其中UBA1和IFNG表达之间存在着最强的负相关关联。

剔除Stub1或能上调JAK1

肿瘤中UBA1表达水平较高的患者往往更倾向于对检查点阻滞疗法产生一定的抵抗力，从而就会导致治疗结局较差；为了深入探索UBA1和IFNG之间的负相关关联是否存在一定的因果关系，研究人员进行了相关临床研究，在小鼠机体的肿瘤中过表达或低表达UBA1，UBA1表达水平较高的小鼠机体中的肿瘤往往生长速度较快，而UBA1表达水平较低的小鼠机体中的肿瘤则生长速度较慢。

他们发现，UBA1的过表达会阻断CD8⁺ T细胞被招募到肿瘤中，从而就能促使肿瘤躲避宿主机体的免疫监视并快速生长。如今研究人员发现了一种新机子，他们测试了是否利用TAK-243来抑制UBA1就能增加免疫活性小鼠机体中CD8⁺ T细胞的招募，结果的确如此，即接受TAK-243和检查点阻滞疗法治疗的小鼠中有一半的小鼠机体的肿瘤都消失了。

研究者Chinnaiyan说道，UBA1和T细胞招募之间存在的关联让我们非常兴奋，这在此前或许并未被描述过，或许会对机体免疫系统的功能产生非常深远的影响，同时也有望帮助开发新型潜在的疗法组合。本文研究发现意味着，将TAK-243与免疫检查点阻滞疗法配对或许就能让免疫疗法更加有效，同时也能为携带“冷”肿瘤患者的治疗打开一扇大门。

如今研究人员已经奠定了一定的基础，即利用UBA1抑制剂和检查点阻滞疗法的组合或能在特定癌症类型患者机体中发挥治疗作用，当然后期他们还需要进行更多的研究来阐明其背后的机制，但令人兴奋的是，这项研究工作或许会刺激制药公司开发出更多的UBA1抑制剂。由于TAK-243目前已经可用，实际上这种疗法组合或许距离实践应用并不会那么遥远。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yi Bao，Gabriel Cruz，Yuping Zhang, et al. The UBA1-STUB1 axis mediates cancer immune escape and resistance to checkpoint blockade, Cancer Discovery (2024). DOI:10.1158/2159-8290.CD-24-0435