鲁白：困境下的中国生物医药产业，如何寻找出路

生命科学和生物医药科技的深刻变革

我先说好的方面。生物医药界近十几年来的确发生了翻天覆地的变化。首先，生命科学方面有一系列重大的进展和突破，取得了前所未有的成绩。基因方面经历了基因组学、基因编辑技术革命，目前已经全面进入单细胞基因技术时代。细胞方面也从干细胞研究，逐渐迎来了iPSC技术、类器官等与人类关联更紧密的研究。RNA生物学的进展，迎来了mRNA疫苗的成功商业化，在抗击新冠疫情中大放异彩。癌症的免疫疗法，更是给肿瘤治疗领域带来了颠覆性的突破。AI在生命科学中的应用，尤其是AlphaFold2，不仅彻底变革了结构生物学，而且为药物靶点和分子的发现领域提供了新的研究方法。另外，精准医学、大队列研究、基于真实世界数据的研究等，也取得了令人刮目相看的成绩。

从生物医药产业本身来看，除了做小分子药、大分子药之外，我们进入了新的治疗手段的时代，细胞治疗、基因治疗、RNA药物等，各种新的治疗手段层出不穷。转化医学方面也取得了非常大的进步，包括动物模型、用iPSC/类器官做药物筛选/验证、新的生物标志物的发现等。尤其值得一提的是，临床试验中替代终点和真实世界数据的应用。

最近我在北美进行了两个多月的交流、考察和调研，去了不少大学、研究所、投资公司、生物医药企业。以下三个方面令我印象深刻：

近十年来，用工程化的方法来做生命科学的基础研究，尤其是所谓的“大科学”项目，越来越多。知识、数据、工具的平台，是科学研究的“基础设施”，用工程化的方法把这些基础设施整合，集中攻关，要比很多个单独的科学家实验室分别做效率高很多，省钱、省时间，质量还更好。一个优秀代表是由微软创始人之一Paul Allen发起的艾伦脑研究所(Allen Brain Institute)。他们用专业工程师分工协同，做目标导向型的科研任务，有严格的质量控制和项目管理。完成了小鼠和人的大脑图谱、神经元种类数据库、神经元活动数据库等，并将其研究成果和数据对外开放，让全世界所有的研究者免费使用。今天，这些数据库、图谱已经成为全球脑科学研究和CNS药物研发不可缺少的一个公共平台。

▌数据驱动的科研新方法

几百年来，科学家做科研都是假说驱动型的，即先有一个假说，通过实验、证据、推理，来证实或者证伪。近年来，整个科研方法改变了，有另外一种做科研的方法就是数据驱动型的，不需要假说。比如MIT和哈佛大学联合成立的Broad Institute领导完成的最大规模的精神分裂症GWAS研究。用了全世界几十万病人的基因数据，一举将精神分裂的风险基因全部弄清楚了，同时也就揭示了一大批治疗精分的潜在新靶点。著名创新药企业Regeneron (再生元)最近在《科学》和《新英格兰医学杂志》发文，用几十万人基因数据分析，找到了肥胖、肝脏疾病相关的新基因，同时启动了创新药的研发。

▌基于真实世界数据的药物研发

美国于2016年制订并通过了《21世纪治愈法案》，为基于真实世界数据的药物研发垫定了法律基础。具体的案例就是Biogen的Aducanumab，一款治疗阿尔兹海默症的抗体药物获得药监局有条件的批准上市了。此批准开启了一个新的历程：对于在RCT（随机双盲对照试验）临床 I-III 期中已经证明安全的药，如果有与疾病相关的病理生理替代终点的改善，可以有条件批准上市，再开展批准后临床试验，通过真实世界病人的数据来验证临床获益。实际上，这两年的多种新冠疫苗和药品，也是通过这一方法获批的。

当前生物医药界的困境及其由来

由于靶点的淘汰、化学分子的淘汰、临床淘汰等，使得整个药物研发的成功率非常低，临床试验周期长、成本高。在生物医药产业有一种说法叫做反摩尔定律：每10亿美金做成新药的比例，每过9年减少一半。大药厂做一个新药，原来10亿美金，现在已经达到了28亿美金。即使是小的Biotech，成本也越来越高，使得创业的成功率越来越低。而大药厂很大程度通过收购并购，其自身的研发创新能力也越来越弱，依赖于跟外部合作。这些让我们这一代人，尤其是在座的各位创新药公司的创始人，身上的历史任务变的越来越重。

2020年是人类社会发展的一个转折点，人类历史可以分为2020年之前和之后。我们这一代人是非常幸运的一代，在2020年之前，我们经历了一个非常好的发展。我们这一代人又是非常不幸的一代，因为我们必须要面对2020年以后的时代！

新冠疫情的发生使得整个世界发生了根本的变化。一方面各个国家对传染病、公共卫生、生物安全高度重视，与新冠相关的检测，疫苗和药品得到开发和推广；另一方面，国际交流变得极度困难。网络会议、居家办公使得人们的生产、生活方式也发生了巨大改变。

中美脱钩对生命科学研究和生物医药产业的影响是巨大的。在学术界，一个非常明显的趋势是出国留学生人数大规模下降。在海外的博士、博士后回国的人数增加，但这些学子毕竟在海外的时间短，很难进入学术界产业界的主流/精英层，还没学会/掌握关键技术和思维方式。而大多数顶级的华裔科学家、科学领袖，对于回国的顾虑比过去增加了，这批人回国的数量反而减少了。这样的发展趋势对整个学术界产业界的生态造成了负面的影响。尤为让我们担忧的是学术道德方面的问题。有一个非常明显的趋势就是功利性非常强，强调的是发表论文，强调的是各种各样的职称，而不是真正解决科学问题。

工业界遇到的问题表现在几个方面：

• 中国留学生进入美国的大学、特别是STEM专业受到了很大的限制；

• 在美国的华裔科学家也受到了不同程度的打压，尤其是跟中国合作的那些华裔科学家；

• 中美科学界在关键领域里面合作的受限情况，会变得越来越严重；

• 限制美国资本对中国科技企业的投资、阻碍科技企业上市的措施，以后会越来越多。

其结果是——我们生物高科技企业将面临一系列的困难，如BD合作困难、融资困难、上市困难以及上市后股价的表现、药品的上市困难以及回报的缩水，等等。

生物医药属于高科技产业，其自身的发展要有一些基本要素，包括最前沿的科技、有激情有能力有经验的团队、有比较完整的产业链和生态、也需要政府监管部门有足够的专业性和效率。这十多年以来，中国生物医药产业的崛起，得益于一系列的重要因素，如生命科学产业的崛起、人才的聚集、众多高新企业的涌现、一系列孵化器的推动、整个产业链的逐渐完善、以及大量风险投资的涌入，再加上全民创新万众创业的国策，使得中国生物医药产业有了比较大的发展。

其中有两件最为重要的事：2015年以来一系列的药政改革，解除了创新药研发的重重束缚；而2018年港股18A和科创板允许未盈利的生物医药企业上市，激发了资本的热情。

然而，中国生物医药产业快速发展到今天，各种问题也暴露得越来越明显。其中最为突出的是原创的缺乏、成果转化的薄弱、同质化现象的严重。中国做跟随式研发是非常厉害的，但是做原创研究是非常薄弱的。我们的临床研究也是一个相当薄弱的环节。现在大家都面临资本寒冬，中国的风险资本跟美国相比，专业能力也逊色许多。

过去几年中国创新药企业通过Me too、Fast follower、License in等模式，带动了整个生物医药产业快速的发展，从1.0版本（仿制药）快速推进到2.0版本，主流为Me too（即原研药的新的给药方式、新适应症、联合疗法等等）、Fast follow（国外已经得到临床验证的靶点的新的药物分子、正在验证的靶点的快速跟进等）、License in（引进国外原创新药的中国权益），加上CXO（CDMO、CRO）来帮助解决新药研发的各个环节，等等，使得大量生物高科技公司也应运而生。

过去很长一段时间，中国的生物医药界流行的所谓VIC模式（VC资本+IP知识产权+CRO研发外包），是一个快速高效的运转方式，的确有很多公司因此得到了快速的发展。其实VIC也有两种子模式，一种是【VC+跨国公司的高管+license-in IP】，即快速成立一家新药研发公司。这种子模式的问题是：

• IP是通过License in的方式获得的，不是自己原创的；

• 公司高管尽管过去在国际大药企有很多经验，但对IP本身的认识不够；

• 公司缺乏持续的创新能力，产品线单一。

另外一种子模式是【VC+教授IP】。这个模式的问题在于：

• 项目本身非常早期；

• 大多数的科学家的专长在于科研，对产业的理解幼稚、对药物的研发认识也很肤浅、管理经验及商业运作能力更是缺乏。

新药研发显然不能只靠Fast follower和License in模式。去年5月份药监局出台了两个政策文件：《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》、《化学药品创新药上市申请前药学共性问题相关技术要求》，要求通过“头对头试验”为受试者提供临床实践中最佳治疗方式和药物作为对照物。生物制药板块股价应声大跌。证券会对某申请IPO的公司的独立自主的研发能力提出质疑，明确表示出对License in模式公司在科创版上市不持鼓励的态度。从政策端挤压“伪创新”泡沫，鼓励真正的原创新药，使拥有自主原创创新实力的药企更能脱颖而出，慢慢成为一种新的趋势。

接下来，中美对抗使不少在纳斯达克上市的中国公司严重受挫；在港股上市的中国公司纷纷倒挂；对创新药进入医保的所谓的“信封价”……这一系列事件终于造成了自2015年以来中国生物医药产业真正意义上的困境。

生物高科技企业今天所面临的方方面面的困难，尤其是资本寒冬，相信大家都感受到了。这里面有很多客观的因素，包括国际政治经济走向、中美竞争、疫情、国内的一系列政策等。如前所述，2020年是分水岭，我们的生活、经济、国际关系、政治全部改变了。从今以后，合作、募资、Fast follower和License in，都会变得越来越困难。我们必须更新迭代过去一系列对这个世界的旧认知。进入了一个完全不一样的时代，就要有不同的做法、不同的应对策略。

对于我们今天在座的生物高科技企业创始人来说，我们对中美关系无能为力，对国家政策的影响力也有限，最根本的对策还是要靠加强加速自主的原始创新。这一切都在推动着中国生物医药产业快速进入所谓的3.0版本，做真正的原创新药，才能最终找到一条新的出路。怎么做，这个是要靠大家一起想，一起来出谋划策，抱团取暖。下面，结合自己这几年的一些实际的例子和思考，谈谈我的想法和建议：

AI在制药领域的应用可以降低研发时间和成本，提高成功率，这已经是大家的共识。AI在生物医药产业里面应用要有几个先决条件：优质的、标准化的大数据；强大的算力和新的算法。AlphaFold2解析药物靶点结构，对整个制药界造成了巨大的冲击【想象一下，如果人家不让你用AlphaFold2或者不开放算法，你怎么办】。

接下来，用AI发现新的靶点，寻找新的药物分子，优化候选药物，评估药理药代安全性，都只是时间问题。在数据方面，靶点结构会越来越多，化合物的数据库经过过去十几年的积累已经很不错了。目前一个真正的薄弱点是AI在临床研究中的应用，其原因主要是缺乏优质标准化大规模的临床数据，以及缺乏AI-基础生物学-临床医学三个领域交流合作的平台和机制。在中国，各家医院把临床数据当成私有（单位）财产，对整个产业的发展起了阻碍作用。Deep Pharma Intelligence的2022年《AI for drug discovery》报告指出了3个要点：

• 虽然很多人关注以AI为工具找到新的药物分子，但用AI发现新靶点才是会带来巨变的；

• 构建多模组(omics)数据库是最具颠覆性的领域；

• 使用NLP（自然语言处理）从非结构化的数据(如文本)中挖掘，是有希望的方向。

AI用于临床研究这方面，中国可能会有一定的优势：

• 中国的病人多，并集中在一些大型三甲医院；

• 由于体制和文化原因，病人对分享数据不持强烈反对态度；

• 由于政府的推动，各大医院纷纷联手，对不少常见病，慢性病进行大型临床队列的构建，这样就获得了高质量的临床队列数据。

我和天坛医院的王拥军院长长期合作，在AI临床研究的应用方面做了一些探索。我们共同负责“北京市人脑高精尖中心”，经过一段时间的摸索，逐渐形成了一种“逆向转化的模式”：举例来说，天坛医院经过很多年的努力，建立了一个叫C3的脑血管病队列，大概有15000个脑血管病的病人，对这些病人进行了多维度、多组学的大数据收集，包括临床数据、影像学数据、基因组学数据、蛋白组学数据等；然后用人工智能对数据进行了挖掘和分析，找到新靶点、新的干预方式，再回到临床前，到基础科学研究的实验室去验证，验证完了以后，针对这些靶点开发出新的药物分子，再进入临床。

相较于直接从基础研究、靶点发现、找到药物分子再进入临床这样的传统药物研发过程，“逆向转化模式”会大大地缩短临床研究时间，降低研发成本。更为重要的是，这种发现取自临床、又返回临床的模式，可以大大提高药物的人体转化成功率。而用AI挖掘临床大队列多组学数据的方法，可以找到很多全新的新靶点。这可能会发展成一个中国的优势，将给很多生物医药企业带来新的机会。

在北京市跟海淀区的支持下，我们创立了名叫“百放”的专业孵化器。百放模式是通过系统性的、规模化的搜寻引进，从学术界的教授那里，找到可能还没有发表的项目以及IP，再由来自跨国大药企的资深新药研发团队把它们研发成药物。通过与来自顶级的基础研究院校、带着原创想法的优秀教授科学家合作，以权益合伙人的方式落实原创新药转化联合开发项目。因此，百放是一个“二传手”, 一个“教授+专业研发团队”组成的开放性原创新药发现平台。通过多种合作模式，服务于国内的药企和创业公司，提高学术界的科研成果转化成功率。希望国内生物医药企业可以利用类似百放这样的模式，用系统化的方式来寻找自己有专长的、相关的早期项目，通过合作得到一起得到发展的机会。

我想再讲一个“产学研医”联手，快速推进创新药上临床的例子。先介绍一下“Clinical trial on dish”（碟子里面做临床实验）的概念，就是用来自一大批病人的干细胞，衍生出特定细胞组织或者类器官，在这种体外模型上面对药物进行验证，有针对性的找到对药物反应好的病人。以渐冻症为例，比如说有100个病人，把他们的血细胞提取出来，将它们变成iPSC（干细胞），再把干细胞变成运动神经元进行培养，总共有100碟，然后把一个药加到这100碟培养的细胞中去，假如说有22个病人的运动神经元对这个药有反应，那么我们就请这22个病人来医院，针对他们进行临床实验，这样就提高了这个临床试验的精准性；对研发者来说，可以大规模降低临床成本、提升临床进展速度。

不同公司可能有不同的药物分子，有老药也有原创的新药，都可以在这个iPSC平台测试甚至筛选药物。这是工业界的工作，是“产”的部分。而这个iPSC细胞库的建成及其后续工作，如需要分化成各种不同组织的特殊细胞等，是要有很专业的科学家来做的，以后可以给很多家企业分享，这就特别适合由学术界或非营利组织来牵头，做成一个平台，这就是“学”的部分。因为需要用很多病人的血细胞先建成一个iPSC细胞库，所以就要有一个有很多病人组成的联盟（consortium），来规模化标准化提供细胞进行研发，这就是“患”的部分，或者说是“研”的部分。最后，选出来的病人要去医院做临床试验，这是一种精准选择病人的方法，需要医师科学家们的配合。这就是“医”的部分。我们需要通过一种松散的形式把工业界、学术界、病人社团和医院的相关人员组织到一起来，形成一个产学研医的共同体，大家合作一起来快速推进创新药的研发。

Trial Ready Cohort即“为临床准备好的队列”。一般在做临床试验时，先要打广告来招募病人来医院，做各种各样的检测，最后来决定这个病人合格还是不合格进入临床试验。这是一个花时间、花金钱的过程。假如我已经有一个病人的数据库，包含了电子病历、血液学、影像学（CT，磁共振）……甚至还有基因的数据，那我们就可以根据某一个靶点、药物的特性、药物的临床效应和可能的副作用等，从这个病人库里面去精准地去找这样的病人来入组做临床试验。这种做法可以大大缩短临床病人延揽的时间，降低成本，更可能大大提高临床试验的成功率。在渐冻症领域，著名患者蔡磊推动构建的“渐愈互动之家”和北医三院樊东升教授负责的“中国ALS研究”就是这种TRC。假如我们从事相同疾病药物研发的企业，与政府，病人等相关组织一起来推动构建这样的TRC，不仅会将使中国生物医药产业走向世界前沿，也会极大地吸引跨国药企来中国做临床试验，对整个产业的推动将是巨大的。

针对以上几点，我想再从行业趋势角度概括一下。我们面对的是巨大的挑战；但从另一个角度看，行业趋势也许给我们带来了新的机遇。关注一下美国，除了上面提到的《21世纪治愈法案》外，眼下正大力推进《FDA现代化法案2.0 (S.5002)》，其中一个重要取向是减少动物实验。这会对整个行业带来长远且深刻的影响，我们必须高度重视。不能简单认为这只是个“动物道德”的问题，它更是个“如何系统性降低转化成本和提高新药研发效率”的大问题。

目前全世界新药研发面临的问题，往回看，是刚从“专利悬崖”跌下来，“低垂果实”没了；往前看，从动物到人的实验成果转化率进一步降低、临床成本大增。这二者结合起来的效果体现，就是全行业的投资回报率下降到了还不如存银行买债券的地步，这是不可持续的。我们把美国这些年的“大动作”连贯起来看，就能明显地看到他们积极解决问题的努力及其方向。

那么，我们在中国做Biotech，如何利用这些趋势，既帮助国家与行业演进、又使自己摆脱困境获利上台阶呢？我上面提出的几点建议就是针对这个问题的。比如，如果动物实验逐渐不让做也不划算做了，那怎么办呢？逻辑上就是两个方向的强化，一个是往前，就是加强in silico (虚拟实验/干实验) 和in vitro (器具中实验) 的能力及其比重；另一个是往后，就是加强直接在人身上做实验的能力与比重，而这要通过把人做为数据的载体来体现，而不能把人当作动物，这就是“真实世界数据”的应用。理解了这些底层逻辑，就容易看清我以上几点探索的思路了。希望大家一起来干，携手努力。