JCC：科学家有望开发出治疗人类炎性肠病更具靶向性的新型疗法

2021年12月23日 讯 /生物谷BIOON/ --克罗恩病是哺乳动物胃肠道的一种衰弱的慢性炎性疾病，目前使用抗TNF生物制剂的干预措施在一半的患者中显示出了长期的益处，近日，一篇发表在国际杂志Journal of Crohn's and Colitis上题为“Selective targeting of Tumor Necrosis Factor Receptor 1 induces stable protection from Crohn’s-like ileitis in TNF ΔARE mice”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究开发了一种有望治疗炎性肠病（IBD）的新型靶向性疗法。

图片来源：I. Pittalwala, UC Riverside.

炎性肠病是一种慢性的肠道疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，其通常使用多种可用的生物性药物来治疗，这些药物能阻断名为肿瘤坏死因子α（TNF-alpha）的炎性分子结合TNFR1和TNFR2受体，只有大约50%的患者能通过这种疗法得到长期的治疗。研究者David D. Lo说道，TNF-alpha确实会驱动炎性肠病过多的炎症和组织破坏，这就是为何其能作为药物的靶点的原因了，我们在这项研究中主要寻找了一种更具靶向性的疗法，其或许要比现有的方法更加有效对阻断所有TNF-alpha发挥作用。

人类机体中有两种能分别与TNF-alpha结合的不同受体，即TNFR1和TNFR2，当前，TNF-alpha靶向性药物能阻断TNFR1和TNFR2，本文中，研究人员对小鼠进行了相关研究，其体内也有TNFR1和TNFR2两种受体，小鼠体内的炎症模式与人类机体中的炎症模式相似。机体细胞中所产生的TNF-alpha也会诱导专门的免疫细胞和其它细胞，既促进炎症又抑制炎症；因此，TNF-alpha在组织的破坏和愈合上扮演着双重的作用，目前有证据表明，TNFR1或许会驱动炎性肠病的大部分破坏性影响，而TNFR2可能会驱动机体的愈合和恢复性效应。

如果阻断了这两种受体，或许就阻断了破坏性影响和恢复性效应，为了避免这一问题，研究人员选择了对TNFR1进行选择性的靶向作用；研究者Lo的研究结果得到了两项研究证据的支持，这些证据表明，靶向作用TNFR1或许是一种更有利的策略，研究人员使用了INmune Bio公司的试剂进行研究，该试剂能选择性地阻断TNFR1，利用这种试剂治疗的小鼠或许能从中获益，随后研究人员对TNFR1进行了遗传性靶向作用来降低其信号传导，结果发现这种影响或许是非常巨大的。

研究者Lo说道，当我们减少TNFR1信号时，相比拥有完全水平的TNFR1信号的小鼠而言，被处理的小鼠表现出了明显的益处，这种方法或许有望为TNFR2提供更多机会来促进机体伤口愈合。TNFR2遗传缺陷的小鼠或许会患上更为严重的疾病，这就表明，TNFR2确实会产生一定的有益影响。如果没有TNFR2的话，炎性肠病就会非常严重。

图片来源：https://academic.oup.com/ecco-jcc/advance-article/doi/10.1093/ecco-jcc/jjab222/6459321

诸如风湿性关节炎、多发性硬化症和银屑病等多种疾病都与TNF-alpha的活性有关，的确，机体不同组织对TNF-alpha的效应有着不同的敏感性，TNFR1和TNFR2两种受体在不同组织中所扮演的角色也并不相同。研究者表示，TNF-alpha是机体对炎性诱导子（比如感染）产生反应最为常见的一种方式，这种蛋白质会介导机体多种过程来促进机体炎症的发生，而炎症的产生则是为了清除机体感染或杀灭肿瘤。但在自身免疫性疾病中，TNF-alpha所引发的相同的炎症和组织损伤或许就是推动疾病发生的元凶；换句话说，你希望TNF-alpha在正确的时间低于某种感染，但一旦完成了，你或许就不希望这种蛋白质继续存在，许多疾病都与TNF-alpha在组织中徘徊相关。

当前的研究中，研究人员利用已经获批并在临床中使用的药物进行了相关测试，同时他们还分析了与疾病和保护机制相关的一些问题；而且研究人员还在不断深入研究来寻找更好的药物和靶点来开发治疗疾病的新型疗法。综上，本文研究结果表明，利用英夫利昔（Infliximab）或XPro1595的疗法会保护小鼠抵御回肠炎的发生，然而小鼠机体中TNFR1位点的半合子或许展现出了更好的保护作用，这意味着TNFR1信号或许能作为TNF驱动疾病的关键介导子。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Rajrupa Chakraborty,Mia R Maltz,Diana Del Castillo, et al. Selective targeting of Tumor Necrosis Factor Receptor 1 induces stable protection from Crohn's-like ileitis in TNF ΔARE mice, Journal of Crohn's and Colitis (2021). DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjab222