Cell：揭示特定组蛋白突变导致严重神经发育综合征的遗传机制

就像修剪树木有助于促进适当的生长一样，大脑利用突触修剪（synaptic pruning）来去除其细胞之间不必要的连接。然而，当这一发生在幼儿期和成年期的正常过程不能正常停止时，大脑会失去太多的连接，包括一些重要的连接。由于这种过度的突触修剪，一些脑细胞死亡，另一些脑细胞引起炎症，从而导致运动、思考和学习方面的问题。

在一项新的开创性研究中，来自加拿大麦吉尔大学等研究机构的研究人员弄清了这一错误过程是如何发生的。他们通过研究三种特定组蛋白突变（H3.3G34R、H3.3G34V和H3.3G34W）的发育后果，揭示了导致严重神经发育综合征的遗传机制。具体而言，他们发现了在由这些生殖系突变--存在于生殖细胞中并被整合到每个细胞的DNA中的突变---引起的疾病中，大脑是如何受损的。相关研究结果发表在2023年3月16日的Cell期刊上，论文标题为“Single substitution in H3.3G34 alters DNMT3A recruitment to cause progressive neurodegeneration”。

他们的研究结果不仅可能有助于科学家们找到治疗这些疾病的新方法，而且也为研究其他涉及脑细胞损失和炎症的神经系统疾病（比如阿尔茨海默病）以及据猜测存在过度突触修剪的疾病（如精神分裂症）提供了启示。

论文通讯作者、麦吉尔大学健康中心研究所的Nada Jabado博士说，“神经元不能被替换。找到可能影响它们的机制很重要，并为急需的治疗性干预措施打开了大门，这既是为了在神经元损失变得重要之前抑制炎症；也是为了长期遏制疾病。”

论文共同作者、麦吉尔大学人类遗传学副教授Claudia Kleinman博士补充说，“神经变性是我们随着年龄增长所面临的主要问题之一。任何新的见解都是受欢迎的，因为需求是巨大的，我们的发现可能会对这一破坏性的问题提出另一种解释。”

持续性而非暂时性的修剪

这项新的研究显示，组蛋白基因的特定突变导致染色质（由DNA和组蛋白形成，经压缩后可变成染色体）特定区域上的“信标（beacons）”表达减少。这些信标通常会招募DNMT3A，即一种能够根据招募区域沉默或激活基因的酶。它们的减少使得基因能够继续产生有助于突触修剪过程的蛋白。因此，本应停止的突触修剪继续进行，造成大脑损伤。

论文共同作者、麦吉尔大学外科系助理教授Livia Garzia博士解释说，“我们知道，严重的神经发育综合征与较小的大脑；行走、吃饭和说话存在困难以及学习困难有关，是由组蛋白的某些生殖系突变引起的。在这项新的研究中，我们证实了当组蛋白不能正常工作并让大脑制造出比需要的更多的炎性蛋白而导致渐进性神经退化时会发生什么。”

这一切都从两名患者开始

Jabado博士团队确定了一名H3.3G34R新生生殖系突变（不是从父母那里遗传的）的患者。该患者与另一名携带H3.3G34V突变的患者表现出共同的特征。这两名患者从出生起就有严重的神经发育迟缓，在出生后的发育过程中更加恶化。在2岁时，他们也有严重的生长延迟和小头症。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.02.023。

Jabado博士解释说，“这两名患者都有其他临床症状，如喂养困难、重复手部动作和耐药性 癫痫，他们都不能走路或说话，这表明H3.3G34R/V生殖系突变严重损害了他们的大脑发育和神经认知功能。然而，H3.3G34R突变患者表现出一种独特的发育退步，表现为坐立能力的丧失，以及社会交往能力的下降。”

对每种突变的独特观察

为了了解H3.3G34生殖系突变的发育后果，这些作者利用胚胎编辑技术设计了携带H3.3G34R、H3.3G34V和H3.3G34W突变的小鼠。他们报告说，小鼠的神经系统损伤在青春期和成年早期表现出来，并随着年龄的增长逐渐恶化。他们还指出H3.3G34R、H3.3G34V和H3.3G34W突变以令人惊讶的不同方式从根本上影响大脑发育。比如，H3.3G34R突变对组织的影响与H3.3G34R G34W突变不同；携带H3.3G34R突变的小鼠表现出严重的神经系统改变，而携带H3.3G34W突变的小鼠有膀胱、输尿管生殖器缺陷和病态肥胖；携带H3.3G34R突变的小鼠，但不是携带H3.3G34W突变的小鼠，显示出运动功能受损；作为一种由于肌肉控制不良而影响协调、平衡和语言的疾病，共济失调（ataxia）严重影响了携带H3.3G34R突变的小鼠并导致其死，而且它确实在一定程度上影响了携带H3.3G34V突变的小鼠，但在携带H3.3G34W突变的小鼠模型中却没有；H3.3G34R突变，以及在较小程度上的H3.3G34V突变而不是H3.3G34W突变，诱发了渐进性小头畸形。

Jabado博士说，“在我们的研究中，我们能够检测到H3.3G34R、H3.3G34V和H3.3G34W突变小鼠的显著发育差异，让人联想到在携带H3.3G34突变的患者身上观察到的特异性。我们阐明了H3.3G34R突变在发育中的大脑中介导的表观遗传失调可能导致这种突变所特有的神经系统缺陷。”

获得从基因到表型的完整故事

这些作者因他们在癌症和脑瘤方面的工作而闻名国际，特别是在组蛋白基因的突变方面，正是在这种背景下，他们最初在实验室中研究令人H3.3G34突变。有一次，他们偶然发现小鼠表现出特定H3.3G34突变所具有的神经变性的表型，并发现了有类似症状的神经变性患者。

Jabado博士解释说，“基于这种表型的严重性和引人注目，我们不能放手不管。此外，这种突变也可能发生在生殖系细胞中，严重影响儿童并否定他们的未来，这是推动我们前进的主要动力。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Sima Khazaei et al. Single substitution in H3.3G34 alters DNMT3A recruitment to cause progressive neurodegeneration. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.02.023.