《癌症研究》：益生菌化解高脂饮食促癌的“命”！中山大学团队发现，约氏乳杆菌合成的鹅去氧胆酸，可以促进肠癌细胞凋亡

烧烤火锅，炸鸡奶茶……高脂饮食的快乐背后，是结直肠癌风险的悄然攀升。在高脂饮食与结直肠癌之间，存在一个值得深思的现象：同样是高脂饮食，为什么有些人安然无恙，有些人却不幸中招？

这背后的关键，可能并不完全取决于基因，而是与我们肠道中数万亿的微生物息息相关。近年来，科学家逐渐意识到，肠道菌群是决定个体对饮食反应差异的重要调节器。

近日，Cancer Research 期刊发表了中山大学附属第六医院兰平团队的最新论文。研究团队揭示，肠道内约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）的富集可以解释为何部分个体对高脂饮食更具抵抗力。

研究结果还显示，给结直肠癌小鼠口服补充约氏乳杆菌，可以显著抑制高脂饮食诱导的结直肠癌发生，效果依赖于其代谢产物鹅去氧胆酸（CDCA），表明约氏乳杆菌在肥胖患者预防结直肠癌方面具有潜力。为改善给药方式，研究团队利用约氏乳杆菌合成CDCA的关键酶构建了工程菌，发现同样可以帮助高脂饮食小鼠减轻结直肠癌负担。

论文首页截图

高脂饮食是结直肠癌公认的风险因素，但它并非对所有人“一视同仁”。这种巨大的个体差异，一直是科学家们努力破解的谜题。

在这项研究中，研究团队在小鼠模型中也观察到这一现象。即使同样接受高脂饮食，部分小鼠（HIC-R组）仍能抵抗肿瘤发生，而另一部分（HIC-S组）则易感。

通过粪便微生物移植实验，他们发现将HIC-R小鼠的菌群移植至抗生素预处理的小鼠中，后者也表现出更强的抗肿瘤能力，提示肠道菌群是决定个体对高脂饮食反应差异的关键因素。

进一步通过RNA测序，研究团队发现HIC-R小鼠肠道中约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）显著富集。约氏乳杆菌是一种肠道益生菌，具有免疫调节、抗炎以及维持肠道菌群平衡的作用，已有小鼠实验显示其代谢产物吲哚-3-丙酸（IPA）可以激活前体耗竭T细胞，并提高针对结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤的免疫治疗效果。

约氏乳杆菌的出现让研究团队打起了精神。

为验证约氏乳杆菌在这里现身的意义，研究者给结直肠癌小鼠口服补充约氏乳杆菌。结果显示，口服补充具有生物活性的约氏乳杆菌，能够显著减少小鼠的肿瘤发生，促使肿瘤细胞凋亡率并抑制其增殖。另外，小鼠肿瘤类器官实验结果提示其保护作用依赖于活性代谢产物。

通过非靶向代谢组学分析，研究者发现HIC-R小鼠和接受其菌群移植的小鼠中，鹅去氧胆酸（CDCA）水平显著升高。CDCA是一种初级胆汁酸，通过与法尼醇X受体（FXR）结合参与脂肪的消化和吸收。后续实验显示，外源性补充CDCA可在体内外显著抑制结直肠癌细胞增殖、诱导凋亡，且对正常小鼠肠上皮细胞无毒性，表现出良好的选择性抗肿瘤效应。

机制上，研究者发现CDCA并非通过传统的FXR信号通路起作用，而是通过诱导线粒体功能障碍和氧化应激来实现其抗肿瘤效果。电镜观察显示CDCA处理后的肿瘤类器官出现线粒体肿胀、膜电位下降、线粒体通透性转换孔（mPTP）开放增加，同时ROS水平显著升高，最终激活凋亡通路。

最后，研究者锁定约氏乳杆菌中的胆汁酸水解酶（BSH） 是其合成CDCA的关键酶。有了这些证据，他们利用基因工程技术构建出表达BSH的大肠杆菌（BL21-bsh），其培养上清能显著抑制肿瘤类器官生长并诱导ROS和凋亡。体内实验也证实，灌服该工程菌可显著降低高脂饮食小鼠的肿瘤负荷。

该研究表明，肠道里的约氏乳杆菌可以通过BSH酶催化生成CDCA，进而通过诱导线粒体损伤和氧化应激抑制结直肠癌发生。这为我们对肠菌-饮食-肿瘤的交互作用提供了深入理解，也为开发基于益生菌或工程菌的结直肠癌预防策略奠定了坚实基础。