Nat Med：新研究确定了有效的CAR-T细胞在白血病儿童体内持久存在的基因特征

在一项新的研究中，来自英国伦敦大学学院、大奥蒙德街医院和惠康桑格研究所的研究人员发现了一些新的见解，解释了为什么一些儿童在接受治疗白血病的前沿CAR T细胞疗法后，缓解期比其他儿童更长。他们结合了新型免疫疗法设计方面的专业知识和最先进的计算分析技术，确定了长期最有效的 CAR-T 细胞的基因特征。相关研究结果发表在2023年7月的Nature Medicine期刊上，论文标题为“Transcriptional signatures associated with persisting CD19 CAR-T cells in children with leukemia”。

近年来，治疗白血病的CAR-T细胞---针对白血病设计的基因工程T细胞---已成为复发或无法治愈的罕见白血病（B细胞急性淋巴细胞性白血病，即B-ALL）患儿的既定治疗方案。

决定这种治疗是否能使白血病得到长期缓解---让儿童不再患癌---的关键因素之一是 CAR-T 细胞在体内的存活时间。到目前为止，人们对这些细胞在体内的存活时间还知之甚少，因此也不知道这种疗法是否有可能在不进行进一步治疗的情况下长期发挥作用。

作为CARPALL研究的一部分，这些作者在CAR-T细胞治疗（称为AUTO1）后的数年中与患者家庭一起工作，开始了解为什么有些CAR-T细胞会长期存在于体内。

这项新的研究为了解为什么一些CAR-T细胞会长期存在提供了第一步。他们的目标是在他们发现的基因特征基础上，确定细胞群体中的关键标志物，并最终了解是否有办法在治疗开始前发现甚至制造出能长期存活的CAR-T细胞。

论文第一作者、惠康桑格研究所研究员Nathaniel Anderson博士说，“通过前沿的单细胞基因组学，我们第一次非常清晰地破解了CAR-T 细胞在儿童体内持久存在的密码。我们希望我们的研究能提供第一条线索，说明为什么有些 CAR-T 细胞能持续很长时间---我们知道这对保持儿童在治疗后不再罹患癌症至关重要。最终，这项研究将帮助我们继续改进这种已经改变了生命的治疗方法。我们希望这些知识最终能让提供 CAR-T 细胞疗法的临床团队更好地了解哪些患者对治疗的反应最好，并让制造商能够优化他们的方法以支持治疗的持续性，从而为患者带来更好的治疗效果。”

论文共同通讯作者、大奥蒙德街医院儿童血液学顾问Sara Ghorashian 博士说，“这些数据首次向我们展示了长效 CAR-T 细胞的特性，它不仅在我们的研究中治愈了 ALL 儿童患者，而且在使用不同 CAR-T 细胞产品治疗不同类型白血病的成人患者中也得到了验证。因此，这让我们相信，该特征可能会更普遍地揭示 CAR-T 细胞的持久性机制，并让我们开发出更好的治疗方法。我们要感谢所有使我们这样的研究成为可能的儿童和家庭---只有通过他们的奉献精神，我们才能建立起对这些新疗法的理解，并为全世界的儿童提供更好的治疗。”

深入研究 CAR-T 细胞

这些作者能够对参加一项开创性临床试验（CARPALL 试验）的 10 名儿童的细胞进行研究，在他们最初的CAR-T细胞治疗后长达5年。这让他们对为什么有些 CAR-T 细胞会留在患者的血液中，而另一些则会提前消失---这在某些情况下会导致癌症复发---有了新的认识。

这些作者利用从基因层面分析单个细胞以了解其作用的技术，在长效CAR-T细胞中发现了一种独特的“特征”。该特征表明，血液中的长效CAR-T细胞会转变成一种不同的状态，使它们能够继续在患者体内清除癌细胞。

研究概述及工作流程。图片来自Nature Medicine, 2023, doi:10.1038/s41591-023-02415-3。

重要的是，这种特征在不同细胞、不同患者以及使用不同CAR-T细胞产品治疗不同类型白血病的成人身上都能看到。但在其他类型的免疫细胞中却没有发现。这表明，这些作者发现的特征可能不仅是这些长效CAR-T细胞的标志物，而且实际上可能是它们在体内持续存在并使儿童的病情得到更长时间缓解的原因。

作为这项研究的一部分，这些作者确定了CAR-T细胞中似乎能使它们在体内长期存在的关键基因。重要的是，这些基因将为今后的研究提供一个起点，以确定CAR-T细胞产品在制造过程中的持久性标志物，并最终提高它们的有效性。

论文共同通讯作者、惠康桑格研究所高级研究员Sam Behjati博士说，“这项研究是我们在了解CAR-T细胞持久性方面迈出的精彩一步，它展示了合作科学的力量，以及将开创性临床研究与前沿基因组科学相结合的力量。我们必须在这些新疗法的基础上继续开发和发展，以帮助全世界更多的白血病患儿。”

英国癌症研究院研究信息经理Henry Stennett博士说，“我们知道，CAR-T 细胞疗法等免疫疗法多年来取得了巨大成功，但并非对所有患者都有效，我们需要继续努力找出原因。像这样的研究对我们接近使免疫疗法对更多癌症患者更有效至关重要”。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Nathaniel Anderson et al. Transcriptional signatures associated with persisting CD19 CAR-T cells in children with leukemia. Nature Medicine, 2023, doi:10.1038/s41591-023-02415-3.