CMJ：我国科学家综述了通过靶向代谢增强CAR-T细胞抗肿瘤反应的多种策略

虽然癌症仍是全球主要死因之一，但癌症疗法的进步已大大改善了癌症的可控性和治愈潜力。这些革命性的癌症疗法包括可用于抗击癌症的CAR-T细胞疗法。

尽管 CAR-T 细胞疗法在治疗血液肿瘤方面显示出临床疗效，但在治疗实体瘤方面仍面临局限。此外，肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中的代谢障碍也为充分发挥这种治疗方法的治疗潜力带来了更多挑战。

越来越多的证据表明，与肿瘤细胞争夺代谢资源以及肿瘤周围代谢过程的变化极大地干扰了 CAR-T细胞疗法。然而，通过辅助药物和疗法提高 T 细胞的代谢能力已被证明能显著增强它们的活力和抗肿瘤活性。因此，开发通过靶向代谢过程的创新策略以提高 CAR-T 细胞疗效的临床研究方兴未艾。

在此背景下，中国郑州大学第一附属医院的张毅（Yi Zhang）博士领导的一个研究团队开展了一项广泛的系统综述，研究不同代谢物如何在TME中对T细胞进行重编程，并根据最新研究探索可能恢复或增强CAR-T细胞疗效的代谢干预措施。相关综述结果发表在2024年4月20日的Chinese Medical Journal期刊上，论文标题为“Targeting metabolism to improve CAR-T cells therapeutic efficacy”。

张博士说，“这篇综述的主要目的是为克服TME中的障碍和提高CAR-T细胞的疗效提供新的视角，尤其是在治疗实体瘤方面。”

根据这篇综述论文，T细胞通常会对外来抗原（如肿瘤）做出反应，从而导致快速增殖和免疫反应刺激。为了维持它们的激活、增殖和抗肿瘤活性，T细胞依靠正常的代谢过程和最佳水平的代谢产物（包括葡萄糖、脂肪酸和氨基酸等）来获得营养和能量。然而，在TME中，这些代谢物也被肿瘤细胞消耗以支持其生长，从而限制了 T 细胞对这些代谢物的利用和吸收。

此外，肿瘤细胞与这些代谢物的相互作用往往会导致 TME 的代谢异常，使其不适合 T 细胞生长、生存、代谢和发挥免疫功能。例如，癌细胞的糖酵解代谢会产生大量乳酸，使 TME 呈酸性，从而抑制 T 细胞的功能。

同样，TME 中积聚的大量脂质，尤其是超长链脂肪酸或胆固醇，会削弱 T 细胞和其他淋巴细胞的肿瘤浸润能力。其他异常代谢变化可导致间质液（interstitial fluid）压力升高、氧供应减少和线粒体功能障碍。

为了应对这些挑战，科学家们一直在努力开发实用且有效的代谢干预措施，以增强 CAR-T 细胞的代谢适应性和抗肿瘤能力。根据这个领域的最新证据，这篇综述文章概述了已显示出良好效果的关键策略。这些策略大致分为三大方法。

TME中的T细胞代谢交谈。图片来自Chinese Medical Journal, 2024, doi:10.1097/CM9.0000000000003046

第一种方法旨在通过降低TME中免疫抑制代谢物的活性或浓度，或通过增强CAR-T细胞的功能来减轻其抑制作用。这可以通过基因编辑或使用纳米技术的新型给药系统来实现。

例如，短发夹 RNA（shRNA）、CRISPR 基因编辑或靶向药理化合物可抑制 TME 中的免疫抑制代谢物腺苷与 T 细胞受体结合，使 T 细胞即使在对抗实体瘤时也能正常激活和做出反应。

第二种干预方法旨在提高 T 细胞对代谢物的摄取。不同的酶调节代谢物的摄取和利用，但这些酶在充满敌意的 TME 中往往不足。为了解决这个问题，可以用鸟氨酸转酰胺酶或精氨基琥珀酸合酶等必要的酶对CAR-T细胞进行改造或强化，当重要的代谢物在TME中的浓度较低时，这些酶可以帮助合成这些代谢物。

第三种方法着眼于改善线粒体代谢，以支持 CAR-T 细胞的活性。这种方法通过基因改变或靶向药物治疗修改特定线粒体蛋白，提高线粒体质量和生物发生，从而增强抗肿瘤功能，提高分化、持久性和肿瘤杀伤能力，尤其是在实体瘤中。

这些以代谢为重点的策略凸显了现代技术如何帮助克服CAR-T细胞治疗障碍，从而有效治疗血液肿瘤和实体瘤。张博士总结说，“通过使用创新的工程技术和联合疗法，我们相信 CAR-T 细胞具有巨大的潜力，可以克服多种代谢和生理限制，为癌症患者提供安全、长期和持久的缓解。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Shasha Liu et al. Targeting metabolism to improve CAR-T cells therapeutic efficacy. Chinese Medical Journal, 2024, doi:10.1097/CM9.0000000000003046.

Research unveils metabolic strategies to enhance CAR-T cell therapy
https://medicalxpress.com/news/2024-03-unveils-metabolic-strategies-car-cell.html