Nature子刊：遗传研究提供了证据表明酒精会加快生物衰老

过度饮酒的短期影响是众所周知的，但到目前为止，还不太确定酒精是否也会加快衰老过程。传统上，由于缺乏可靠的方法来测量生物衰老，探究这个问题一直是个挑战。此外，从观察性研究中并不清楚酒精是否是造成任何后果的真正原因，或者它是否与社会经济地位等其他因素有关。

在一项新的研究中，来自英国牛津大学等研究机构的研究人员发表了一项基于遗传的新分析的结果，表明酒精通过破坏端粒中的DNA直接加快了衰老。相关研究结果于2022年7月26日在线发表在Molecular Psychiatry期刊上，论文标题为“Alcohol consumption and telomere length: Mendelian randomization clarifies alcohol’s effects”。

端粒是重复的DNA序列，覆盖在染色体的末端，保护染色体免受损害。端粒长度被认为是生物衰老的一个指标，因为每次细胞复制时都会损失50～100个DNA碱基。一旦端粒变得太短，细胞就不能再进行分裂，甚至可能死亡。以前的研究已经将较短的端粒长度与几种与衰老有关的疾病联系起来，包括阿尔茨海默病、癌症和冠状动脉疾病。

在这项分析中，这些作者研究了英国生物库（UK Biobank）中超过24.5万名参与者的酒精摄入量和端粒长度之间的关联。他们使用了一种叫做孟德尔随机化（Mendelian Randomisation, MR）的遗传方法，这是第一次将它用于研究酒精对衰老的影响。这种方法在遗传上预测每个参与者的酒精暴露水平。在这项新研究中，他们使用了以前在大规模全基因组关联研究中与酒精摄入和酒精使用障碍有关的遗传变体。

为了补充MR分析，他们还基于参与者在招募时自我报告的每周酒精摄入量进行了观察性评估。在观察性分析中，高酒精摄入量和较短的端粒长度之间存在着明显的关联。与每周饮酒不到6单位（大约两大杯250毫升的葡萄酒）相比，每周饮酒超过29单位（大约10杯250毫升的酒精含量为14%的葡萄酒）与一至两年的端粒长度年龄相关变化相关。

与对照者相比，被诊断为酒精使用障碍的人的端粒长度明显较短，相当于3到6年的端粒长度年龄相关变化。同样地，在MR分析中，较高的遗传预测酒精摄入量与较短的端粒长度有关。每周从10单位增加到32单位与相当于3年的衰老有关。然而，遗传预测的酒精摄入量和端粒长度之间的关联只对那些每周饮酒超过17单位的人有意义。这表明，要损害端粒可能需要最低限度的酒精摄入。

MR分析还发现，在遗传预测的酒精使用障碍和端粒长度之间存在着显著的关联，相当于大约3年的衰老。

大多数参与者都是当前的饮酒者，只有3%是从未饮酒者，4%是以前饮酒者。51%是男性，49%是女性，平均年龄为57岁。

论文通讯作者、牛津大学人口健康系的Anya Topiwala博士说，“这些研究结果支持酒精，尤其是过量的酒精，直接影响端粒长度的说法。端粒缩短被认为是可能导致一些严重的年龄相关疾病（比如阿尔茨海默病）的风险因素。我们的结果为寻求减少过量酒精的有害影响的临床医生和患者提供了另一条信息。此外，酒精的剂量也很重要--即使减少饮酒也可能会有好处。”

对于遗传预测饮酒和饮酒障碍与端粒长度之间的关系，采用顶级多变量调整观察估计(在245354名参与者中)和双样本孟德尔随机估计(双样本设计)。图片来自Molecular Psychiatry, 2022, doi:10.1038/s41380-022-01690-9。

在观察性分析和MR分析中，端粒长度都是用参与者第一次被招募到英国生物库时收集的白细胞（免疫系统细胞）的DNA样本测量的。

在MR分析中，酒精摄入量是通过筛选DNA样本的93个遗传变体来估计的，这些变体以前与每周饮酒量有关，此外还有24个变体以前与酒精使用障碍的诊断有关。因为这些遗传变体是随机分配的，而且在出生前就已经固定了，所以这些结果让人更确信酒精直接影响端粒的长度，而不是由不同的因素来负责。

尽管这些结果并不能最终证实酒精直接影响端粒的长度，但这项新研究中的两个发现支持了这一观：1）只在目前的饮酒者中发现了影响，而不是以前饮酒者或从未饮酒者；2）在MR分析中影响最大的遗传变体是AD1HB，即一个酒精代谢基因。

根据这些作者的说法，解释酒精对端粒长度影响的一个潜在生物机制是氧化应激和炎症的增加。在体内分解乙醇的过程既可以产生损害DNA的活性氧化物，又可以降低保护免受氧化应激的抗氧化化合物的水平。

英国酒精变化协会首席执行官Richard Piper博士说，他们“欢迎所有关于酒精对人体影响的研究。这项特殊的研究显示了饮酒和衰老之间的明确联系，并指出酒精和阿尔茨海默病之间可能存在联系。这些作者很清楚，这项研究并不能证明因果关系，但他们也对可能的生物机制进行了充分论证。总的来说，有越来越多的科学表明，酒精究竟如何导致如此多的不良健康和如此多的早期死亡”。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

A. Topiwala et al. Alcohol consumption and telomere length: Mendelian randomization clarifies alcohol's effects. Molecular Psychiatry, 2022, doi:10.1038/s41380-022-01690-9.