Nat Microbiol：HIV的“逃生术”被拆穿，广谱中和抗体为何失效有了答案

全球范围内，HIV-1感染依然是一个沉重的公共卫生负担，尽管抗病毒药物能够有效抑制病毒复制，但患者需要每日服药，一旦停药，病毒很快就会卷土重来。广谱中和抗体的出现曾带来新的希望：只需一次注射，就能让病毒在数月内保持“隐身”状态，在一项近期临床研究中，接受两种广谱中和抗体治疗的部分感染者，病毒载量维持了长达20周几乎检测不到的水平，其中一人甚至持续了约一年。

然而，HIV-1的遗传多样性之高、变异速度之快，在整个病毒界都堪称“佼佼者”，它能迅速对中和抗体产生耐药性，这意味着抗体疗法的长期有效性面临巨大挑战，究竟哪些突变能让HIV-1从抗体的“围剿”中逃脱？不同的病毒株是否存在通用的逃生路线？这些问题一直缺乏系统性答案。

日前，发表在国际杂志Nature Microbiology上题为“Diverse paths to broadly neutralizing antibody escape among HIV-1 strains”的研究报告中，来自洛克菲勒大学等机构的科学家们通过研究给出了迄今为止最全面的解答，文章中，他们开发了一套名为RISC的高通量筛选方法，在15株覆盖全球HIV-1遗传多样性的病毒株中，并行开展了7776组选择实验，系统绘制了针对两种明星广谱中和抗体（3BNC117和10-1074）的耐药突变图谱。

在一组多样化的 HIV-1 毒株中筛选对3BNC117或10-1074的耐药性

这项研究的第一个关键发现是：大多数HIV-1病毒株逃避抗体打击的门槛低得惊人。对于3BNC117，15株病毒中有12株仅需单个氨基酸位点改变，就足以使抗体的半抑制浓度飙升到治疗无效的水平。而对于10-1074，所有测试的9株病毒同样只需一个突变就能成功逃逸。换句话说，对于大部分流行毒株，抗体想要“一网打尽”几乎不可能，病毒稍作“变脸”就能轻松过关。

但并非所有病毒都如此“好对付”，研究中也发现了少数毒株，它们需要多个氨基酸同时突变，或者借助一些非典型的复杂机制才能获得耐药性，这意味着不同病毒株对广谱中和抗体的“遗传屏障”高低不一。那些需要付出更大“代价”才能逃逸的毒株，恰恰是联合抗体疗法最理想的靶标。

更出人意料的是，大量的耐药突变并不位于抗体原本识别的病毒包膜表位区域，以3BNC117为例，它靶向的是CD4结合位点，但许多突变发生在完全不相干的部位；这些“远程突变”如何影响抗体的中和效果，目前尚无法通过常规结构预测，这一发现提示，抗体逃逸的途径远比想象中复杂，仅凭表位分析远远不够。研究人员还发现，某些针对3BNC117产生的耐药突变，竟然能同时导致针对其他不同表位的广谱中和抗体也失效；这种交叉耐药现象意味着，如果不加选择地随意组合抗体，可能出现“按下葫芦浮起瓢”的窘境。

这项研究并非在宣布某种新疗法诞生，而是为合理设计抗体组合提供了关键的地图，知道病毒最怕什么、最容易从哪里突破，才能选出那些“逃生难度最大”的抗体组合。正如研究者所言，HIV-1变异极快，人群中已有的多样性已经相当庞大，多药联合是早已被验证的有效策略。但联合的前提是，必须知道哪些药物组合能真正筑起一道高遗传屏障。

该研究建立的高通量筛选平台，未来还可用于评估其他广谱中和抗体及其组合从而为临床选择最优方案提供实验依据，对于长期与HIV共存的感染者而言，这项研究带来的不是立即可用的新药，而是一个更清晰的终点：那些曾经让人充满希望、却又屡屡失效的抗体，终于有了被科学驾驭的可能。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Stabell, A.C., Lee, S., Park, D.J. et al. Diverse paths to broadly neutralizing antibody escape among HIV-1 strains. Nat Microbiol (2026). doi：10.1038/s41564-026-02347-x