Devel Cell：科学家识别出胰腺导管腺癌的新型治疗靶点

胰腺导管腺癌（PDA）细胞能重编程自身的转录和代谢程序从而在营养不良的肿瘤微环境中生存。近日，一篇发表在国际杂志Developmental Cell上题为“ISL2 is a putative tumor suppressor whose epigenetic silencing reprograms the metabolism of pancreatic cancer”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现了一种治疗最常见类型胰腺癌的潜在治疗性靶点；相关研究结果表明，转录因子ISL2或能在PDA中扮演肿瘤抑制子的角色，且对其剔除后或能重编程PDA的细胞转录和代谢状态。

研究者Mazhar Adli说道，ISL2状态或许是一种精准医学手段，其能帮助科学家们检查肿瘤，并分析ISL2的水平，进而来帮其确定是否肿瘤更加依赖于脂质代谢或是否研究人员应该抑制这类肿瘤中的通路。PDA患者有着较低的存活率，超过80%的患者都是在癌症发展到晚期阶段才被诊断出来，此时肿瘤已经不再符合被手术切除的标准了。从本质上来讲，PDA肿瘤含有致密的组织，癌细胞能持续重编程其DNA的转录和代谢功能从而在肿瘤的恶劣微环境中得以生存。

目前研究人员已经能够很好地理解驱动胰腺癌起始阶段的原因了，但在这些初始阶段后，研究人员还并不清楚到底是什么样的机制能促进胰腺癌细胞变得如此具有可塑性，并能在不同的微环境中得以生存。利用无偏见的全基因组CRISPR-Cas9筛查，研究人员对小鼠机体的PDA肿瘤细胞系进行了研究，从而识别出了特殊的转录因子以及染色质调节子，这些因子都参与到了PDA的细胞生长和增殖过程中。

图片来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1534580722002544?via%3Dihub

在表观遗传学层面，研究人员发现，在原发性PDA肿瘤中，转录因子小岛-2（ISL2）能通过DNA甲基化来保持沉默，值得注意的是，ISL2位点含有高水平DNA甲基化的PDA肿瘤具有更强的侵袭性行为，这或许就与患者较差的生存率有关。与正常的肿瘤邻近组织相比，大多数PDA肿瘤在ISL2位点中含有高水平的DNA甲基化，这或许就表明，ISL2在大多数胰腺肿瘤中会处于表观遗传学沉默的状态。

研究者发现，利用基于CRISPR的表观遗传学编辑技术来增加ISL2的表达或许就能降低PDA细胞的增殖，此外，含有低水平ISL2的细胞或许具有更高的氧化磷酸化的能力，在这个过程中，细胞或许更喜欢在线粒体中氧化脂质和其它代谢产物，而不是通过代谢葡萄糖来维持其生物能量的需求。研究者Adli说道，这是一项令人惊讶的发现，因为大多数癌细胞更喜欢葡萄糖，但最新研究结果表明，有一些癌细胞亚群实际上会更依赖氧化磷酸化，ISL2或许就是这一动态过程的调节子之一。

在体内和体外对PDA肿瘤细胞进行高级别的分子分析结果表明，剔除ISL2的PDA细胞或许对靶向作用线粒体复合体I或发生氧化磷酸化的特定抑制剂敏感。总的来讲，本文研究结果表明，抑制ISL2表观遗传沉默的下游通路或许是一种非常有前途的治疗性靶点。或许ISL2在空间上能调节基因表达程序，从而促进胰腺癌细胞拥有可塑性并在环境中生存；本文研究首次描述了ISL2或许能作为一种新型的肿瘤抑制子，综上，本文研究结果表明，ISL2或许有望作为一种假设的肿瘤抑制子，其失活或许会导致线粒体代谢的增加，从而有望未来帮助开发新型胰腺癌治疗策略。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Harun Ozturk，Harun Cingoz，Turan Tufan, et al. ISL2 is a putative tumor suppressor whose epigenetic silencing reprograms the metabolism of pancreatic cancer, Developmental Cell (2022). DOI: 10.1016/j.devcel.2022.04.014