OS接近翻倍，提前5个批准！Nectin-4 ADC联合K药获批一线治疗尿路上皮癌

12月15日，默沙东宣布，美国FDA批准pembrolizumab（帕博利珠单抗， Keytruda）联合enfortumab vedotin-ejfv（维恩妥尤单抗，Padcev）一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。FDA比PDUFA日期2024年5月9日提前近5个月批准了该申请。这是首个也是唯一一个获批治疗膀胱癌的PD1和ADC组合疗法。

该批准基于一项关键III期KEYNOTE-A39（也称EV-302）研究数据。

KEYNOTE-A39是一项开放标签、随机、对照III期试验，旨在评估维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗治疗对比化疗对既往未接受过治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的疗效。886名既往未接受过治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌且能耐受含铂化疗的患者参与了这项研究，无论其PD-L1表达情况。

双重主要终点是总生存期（OS）以及根据实体瘤疗效评价标准1.1（RECIST v1.1），经盲态独立中心阅片（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括根据实体瘤疗效评价标准1.1，经盲态独立中心阅片确认的客观缓解率（ORR）、中位缓解持续时间和安全性。

结果显示，KEYNOTE-A39试验达到了OS和PFS的双重主要终点。对比铂类联合吉西他滨化疗，接受维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗联合治疗的患者：中位OS为31.5个月（95%Cl：25.4-NR），而化疗组为16.1个月（95%Cl：13.9-18.3）；OS显著延长，死亡风险降低53%（风险比HR=0.47；95%Cl：0.38-0.58；P<0.00001）。独立数据监察委员会在期中分析中确定OS超过了预先设定的疗效边界。

维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗联合治疗组中位PFS为12.5个月（95%Cl：10.4-16.6），而化疗组为6.3个月（95%Cl：6.2-6.5）；与化疗相比，疾病进展或死亡风险降低55%（风险比=0.45；95%Cl：（0.38-0.54）；P<0.00001）。

次要终点方面，与化疗组相比，维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗组患者的ORR也有统计学意义上的改善。维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗联合治疗组ORR为68% (95% CI：63-72)，而化疗组ORR为44% (95% CI：40-49；p < 0.0001)。此外，维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗联合治疗组完全缓解率（CR)为29%，部分缓解(PR)为39%。化疗组CR为12%，PR为32%。所有亚组疗效结果(OS、PFS和ORR)一致。

与维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗联合治疗相关的最常见的（≥3%）3级或以上不良事件（AE）是斑丘疹、高血糖、中性粒细胞减少症、外周感觉神经病、腹泻和贫血。KEYNOTE-A39临床研究的安全性结果与既往报道的KEYNOTE-A39试验联合用药治疗顺铂不耐受的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者中的安全性结果一致。未发现新的安全性问题。

维恩妥尤单抗是一种同类首创的、直接作用于Nectin-4（位于细胞表面的一种蛋白，在膀胱癌中高度表达）的抗体偶联药物（ADC）。2019年12月，该产品在美国上市。2021年7月，FDA 授予其常规批准，并扩大适应症，用于治疗顺铂不耐受且既往接受过一线或多线系统治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。

尿路上皮癌或膀胱癌源于尿路上皮细胞，这些细胞分布在尿道、膀胱、输尿管、肾盂及一些其他器官中。如果膀胱癌已经扩散到周边器官或肌层，则其被称为局部晚期疾病。如果肿瘤已经扩散到身体其他部位，则其被称为转移性疾病。据报道，全球每年约有57.3万名患者确诊患有膀胱癌，约21.2万名患者死于膀胱癌。据预测，2023年美国将有大约82290名患者被诊断患有膀胱癌。尿路上皮癌占所有膀胱癌病例的90%，且也会发生在在肾盂、输尿管及尿道部位。约有12%的病例在被发现时为局部晚期或转移性尿路上皮癌。