Cancer & Metabol：儿童脑瘤或会依赖不同的代谢途径来诱发其对疗法的耐受性

弥漫性中线胶质瘤（DMG，Diffuse midline gliomas）包括弥漫性内在脑桥胶质瘤（DIPGs，diffuse intrinsic pontine gliomas），其是一种罕见的脑癌形式，这些肿瘤通常会在组氨酸H3上携带突变，从而将赖氨酸27转化成为蛋氨酸（H3K27M），DMG-H3K27M的主要特征就是代谢改变以及对标准的护理辐射产生一定的耐受性，但目前研究人员并不清楚H3K27M是如何介导对辐射的代谢反应以及随之而来的疗法耐受性的。

近日，一篇发表在国际杂志Cancer & Metabolism上题为“Purine salvage promotes treatment resistance in H3K27M-mutant diffuse midline glioma”的研究报告中，来自密歇根大学Rogel癌症研究中心等机构的科学家们通过研究距离理解儿童DIPG肿瘤的作用机理又近了一步。DIPG是一种最具侵袭性的儿童脑瘤，由于手术不可行且放疗后的复发率较高，因此这种脑瘤往往难以治疗。

这种肿瘤通常由H3K27M驱动组蛋白突变进行定义，研究者Daniel Wahl博士表示，我们想通过研究理解这一突变如何影响DIPG的肿瘤代谢以及对放疗的耐受性，这些问题能将我们直接引向嘌呤代谢。此前研究人员通过研究探索了嘌呤是如何在成人脚趾母细胞瘤中进行代谢的，包括在一项临床试验中，研究人员想观察阻断嘌呤的代谢如何帮助改善疗法的成功率。

儿童脑瘤或会依赖不同的代谢途径来诱发其对疗法的耐受性

图片来源：Cancer & Metabolism (2024). DOI:10.1186/s40170-024-00341-7

这项研究中，研究人员尝试了一种类似的方法来抑制嘌呤的合成，尽管其在DIPG细胞中的效果很好，但在动物模型研究中却并不那么令人印象深刻。研究者Wahl解释道，与很多成人脚趾母细胞瘤不同的是，DIPG肿瘤似乎依赖于两种不同的通路来制造嘌呤，我们将它比作是一条由两个入口坡道的道路，在成人GBMs中，其中一条入口坡道似乎被阻断了，其几乎就好像正在建设之中；如果利用药物来阻断第二条坡道，这对于肿瘤而言或许就真的是一个问题了，但在这些儿童脑瘤中，这两种坡道似乎都是敞开的，因此，仅仅阻断其中一种坡道的药物或许并不能真正减缓DIPGs的进展。

尽管没有药物能阻断第二种坡道，但研究人员却能通过遗传沉默的技术来阻断嘌呤在细胞内产生，当他们这样做的时候，放疗的效果或许就很好。研究者表示，更好地理解这些肿瘤如何躲避疗法意味着他们就能更好地开发新型策略并在自己的游戏中击败它们，并改善这些患儿的治疗前景。

下一步，研究人员还想基于这些研究发现，更好地理解为何儿童DIPG肿瘤依赖于一种不同于成人肿瘤的途径，以及如何开发阻断这种肿瘤进展的策略；通过进行额外的工作，研究人员希望能在未来改善患者的治疗。综上，本文研究结果表明，DMG-H3K27M细胞依赖于高度活跃的嘌呤合成，包括从头合成和回收合成途径等，然而，高度活跃的游离嘌呤碱基进入到成熟的鸟苷酸盐中就能绕过抑制从头合成的途径；因此，抑制嘌呤的回收或许能作为一种新型策略来克服DMG-H3K27M肿瘤对疗法的耐受性。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Erik R. Peterson, Peter Sajjakulnukit, Andrew J. Scott, et al. Purine salvage promotes treatment resistance in H3K27M-mutant diffuse midline glioma, Cancer & Metabolism (2024). DOI:10.1186/s40170-024-00341-7