Science：科学家发现能促使黑色素瘤“长生不老”的关键遗传因素

近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“TPP1 promoter mutations cooperate with TERT promoter mutations to lengthen telomeres in melanoma”的研究报告中，来自匹兹堡大学等机构的科学家们通过研究揭示了黑色素瘤控制其死亡率之谜中缺少的一块拼图。文章中，研究人员描述了他们发现肿瘤如何遗传改变组合来促进其爆炸式地增长并预防其自身死亡，这一研究结果或许有望改变肿瘤学家理解和治疗黑色素瘤的方式。

研究者Alder教授说道，基于此前的研究结果，我们做了一件本质上很明显的事情，并将其与发生在患者身上的事情联系了起来。端粒是位于染色体末端的保护帽，其能防止DNA不断降解。在健康细胞中，端粒会随着每个复制周期的进行而不断变短，直到其变得非常短以至于细胞不能再继续分裂了，端粒长度维持的中断会导致严重疾病的发生，短端粒综合征会导致机体过早衰老和死亡，但超长端粒则与癌症发生直接相关。

多年以来，科学家们就在黑色素瘤中观察到惊人的长端粒，尤其是与其它类型的癌症相比；研究者指出，黑色素瘤和端粒的维持之间存在着某种特殊的关联，对于一个黑色素细胞而言，其要转变为癌细胞，最大的障碍之一就是让自己变得永生化，一旦其做到了这一点，其就能顺利走向癌变之路。端粒酶主要负责端粒的延伸，其能保护端粒免于损伤并能预防细胞死亡，端粒酶在大多数细胞中是无活性的，但多种癌症类型能利用端粒酶基因TERT的突变来激活这种蛋白从而促使细胞继续生长，黑色素瘤就以这种方式而特别出名。

图片来源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq0607

大约75%的黑色素瘤中包含了TERT基因突变，这些突变能刺激蛋白质产生并增加端粒酶的活性，然而，当科学家们促使黑色素细胞中的TERT突变后，他们发现其并不能产生在癌症患者肿瘤中所观察到的同样长的端粒，事实证明，TERT启动子的突变只是故事的一半。有了癌症生物学的背景和对端粒研究的兴趣，研究人员就决定寻找黑色素瘤、TERT启动子突变和长端粒之间缺少的环节。当研究人员在梳理癌症突变数据库时，他们发现了名为TPP1的端粒结合蛋白的特殊区域或许在黑色素瘤中会经常发生突变。当研究者发现TPP1的突变与TERT的突变惊人地相似时，他们非常高兴，这些突变位于TPP1新注释的启动子区域中，并能刺激该蛋白的产生，长期以来TPP1一直被认为能刺激端粒酶的活性。

多年前生物化学家们就发现，在试管中TPP1能增加端粒酶的活性，但研究人员当时并不清楚这在临床中实际会发生什么。当研究人员将突变的TERT和TPP1重新添加到细胞中时，这两种蛋白就能协同作用来产生在黑色素瘤中所观察到的独特的长端粒，TPP1是科学家们一直在寻找的缺失的因素，但其却一直隐藏在大家的眼皮底下。

这一研究发现或许有望改变科学家们理解黑色素瘤发生的方式，或许也有望改变当前的黑色素瘤疗法；通过确定对癌症非常特殊的端粒维持系统，科学家们就有了一个开发新型疗法的新靶点。综上，本文研究结果表明，TPP1启动子突变体或能与TERT的激活协作，从而增强黑色素瘤的端粒维持和永生化特性。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

PATTRA CHUN-ON,ANGELA M. HINCHIE,HOLLY C. BEALE, et al. TPP1 promoter mutations cooperate with TERT promoter mutations to lengthen telomeres in melanoma, Science (2022). DOI: 10.1126/science.abq0607