苏州大学李杨欣团队揭示circHIPK3通过作为支架募集泛素连接酶降解HuR来预防心脏衰老
来源：生物谷 2022-10-31 13:05
心肌梗死和心力衰竭等心血管疾病的发病率随着年龄的增长而增加。衰老是导致心血管疾病发展的一个主要过程，但其潜在的分子机制在很大程度上仍然未知。原因之一是缺乏合适的动物模型。
心肌梗死和心力衰竭等心血管疾病的发病率随着年龄的增长而增加。衰老是导致心血管疾病发展的一个主要过程，但其潜在的分子机制在很大程度上仍然未知。原因之一是缺乏合适的动物模型。
10月31日，苏州大学心血管病研究所的李杨欣教授团队在生物医学1区杂志《Theranostics》期刊上发表了一篇题为“circHIPK3 prevents cardiac senescence by acting as a scaffold to recruit ubiquitin ligase to degrade HuR”的文章。该项研究构建了一种特殊的心肌细胞（CM）特异性衰老动物模型，并揭示了其中衰老的潜在机制，为开发治疗衰老相关心脏功能障碍提供了新疗法。
他们利用RNA-seq、qRT-PCR分析比较了年轻和衰老心脏中相关RNA的表达情况，确定circHIPK3可能在心脏衰老的发展中发挥重要作用。但circHIPK3在心脏衰老中发挥的具体作用并不明确。
为了阐明机制，他们利用circHIPK3的功能获得/缺失方法证明了circHIPK3可以抑制H9C2细胞系和原代心肌细胞的细胞衰老，他们发现当circHIPK3沉默时，原代CMs中的β-Gal染色水平增加，但当circHIPK3过度表达时，β-Gal的染色水平降低。H9C2中衰老标志物p16和p21的mRNA和蛋白水平因circHIPK3过表达而显著降低，但因circHIPK3沉默而增加。在构建的心肌细胞特异性他莫昔芬诱导的circHIPK3敲除（CKO）小鼠中也证明circHIPK3的缺失可以促进心脏衰老的发生。
接下来，他们试图了解circHIPK3下调衰老标志物P21的具体机制。研究人员通过circular RNA相互作用网站分析了circHIPK3可能作用的靶蛋白，分析并没有发现p21或p16是circHIPK3的靶点。但分析显示circHIPK3可以与HuR结合，而HuR又可以增强p21的稳定性。为了探究circHIPK3与HuR之间的关系，研究人员利用circRNA/mRNA测序、RIP分析和RNA下拉分析的方法，证明了circHIPK3可以作为HuR和泛素E3连接酶β-TrCP的支架，促进HuR泛素化和降解。因此，circHIPK3可以通过清除HuR和降低p21活性来减少心脏衰老并预防心脏功能障碍。
间充质干细胞来源的外泌体（UMSC-Exos）可以抑制衰老诱导的血管功能障碍和心脏功能障碍。为了确定外泌体中有益作用是否可以由circHIPK3介导，他们将UMSC-Exos与H9C2细胞共孵育后通过qPCR检测细胞中circHIPK3的表达，发现细胞中circHIPK3的表达上调，并且促进了细胞增殖，抑制衰老并降低p16和p21的表达；而外泌体对衰老的这种保护作用被circHIPK3沉默所消除。
为了确定外泌体是否可以抑制circHIPK3 CKO小鼠的心脏衰老，他们将PBS、对照外泌体(NC-Exos)或沉默circHIPK3表达的外泌体（si-Exos）通过尾静脉的方式打入CKO小鼠体内，结果发现，注射外泌体的小鼠表现出心脏功能改善，circHIPK3水平增加，端粒长度延长，p16和p21的mRNA和蛋白水平降低。然而，外泌体产生的这些有益作用被沉默circHIPK3所抑制。
以上研究表明，circHIPK3的缺失导致CM衰老加剧和心脏功能下降。作为支架，circHIPK3增强了细胞质中E3泛素连接酶β-TrCP和HuR的结合，导致HuR的泛素化和降解，并降低了p21活性。此外，UMSC-Exos通过递送circHIPK3发挥了抗衰老和心脏保护作用。这些发现为开发与衰老相关的心脏功能障碍的新疗法铺平了道路。
苏州大学心血管病研究所的李杨欣教授为文章的通讯作者，课题组博士生丁凤枝、硕士生陆琳和吴诚洁为文章的并列第一作者。
Ding F, Lu L, Wu C, Pan X, Liu B, Zhang Y, Wang Y, Wu W, Yan B, Zhang Y, Yu XY, Li Y. circHIPK3 prevents cardiac senescence by acting as a scaffold to recruit ubiquitin ligase to degrade HuR. Theranostics 2022; 12(17):7550-7566.
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