Nature：直接靶向非编码RNA，开辟药物研发新天地

来源：生物世界 2022-04-04 08:15

哈佛大学医学院开发了一种筛选靶向 RNA 的小分子化合物的方法，并通过该方法成功筛选到了特异性靶向非编码 RNA Xist 的小分子化合物 X1，X1能够通过与 Xist 的 RepA 区域结合。

根据“中心法则”，DNA 转录为 RNA，RNA 再翻译为蛋白质，DNA 负责储存遗传信息，而蛋白质负责执行功能。

2003年，人类基因组计划完成，成功绘制了人类基因组草图，让我们知道了人类仅有大约20000种蛋白质。人类基因组DNA中98%的序列转录为非编码 RNA ，它们不会进一步翻译为蛋白质。这些非编码 RNA 也一度被认为是垃圾 RNA。

到目前为止，几乎所有的药物都是针对人类约20000种蛋白中的700多种与疾病相关的蛋白质。这是因为蛋白质通常具有稳定单一的构象，适合作为药物靶标，药物与蛋白质的结合，就像钥匙与锁一样精确匹配。相比之下，RNA 的结构松散多变，这种不稳定的性质阻碍了针对了 RNA 的药物研发。RNA 分子中某些区域能够保持稳定的构象，这些区域有望成为成药靶点，但如何找到这些区域还存在挑战。

近年来的研究提供了越来越多的证据，非编码 RNA 并非垃圾，而是一大类发挥重要生物学功能的 RNA 分子。因此，科学家们对靶向 RNA 的药物展现出了越来越多的兴趣，相比寥寥数百种蛋白质药物靶点，RNA 可以说是一片蓝海，正在等待探索。

哈佛大学医学院 Jeannie Lee 团队在 Nature 发表了题为：Targeting Xist with compounds that disrupt RNA structure and X inactivation 的研究论文。

该研究开发了一种筛选靶向 RNA 的小分子化合物的方法，并通过该方法成功筛选到了特异性靶向非编码 RNA Xist 的小分子化合物 X1，X1能够通过与 Xist 的 RepA 区域结合，从而阻止 X 染色体的失活。

这项研究表明，可以通过小分子特异性破坏 RNA（非编码 RNA）结构和表观遗传功能，从而开发出靶向 RNA 的药物。非编码 RNA 数量远超编码蛋白质的基因，这项研究大大扩展了现有的疾病治疗靶标，为新药研发开辟了更为广阔的天地。

Jeannie Lee 教授的一个研究方向是 RNA 在 X 染色体失活（XCI）过程中的作用。我们知道，雌性哺乳动物拥有2条 X 染色体，而这2条 X 染色体中会有1条随机失活，这是正常的生理现象。而这一过程是由 X 染色体转录出来的非编码 RNA Xist 来调控的。

研究团队开发了基于亲和选择质谱的无偏筛选方法，使用自动配体识别系统（ALIS），该系统可以识别亲和力大于10μM 的可逆结合配体。ALIS 系统之前应被用于蛋白质筛选，但尚未在 RNA 药物发现中得到充分探索。

在这项最新研究中，Jeannie Lee 教授和她的博士后 Rodrigo Aguilar 想确定 RNA 是否可以作为可行的药物靶标，他们决定从 Xist 着手研究，希望找到干扰 Xist 介导的 X染色体失活的方法，从而重新激活休眠的 X 染色体，帮助开发 X 染色体突变所引起的疾病，例如 Rett 综合征，脆性 X 综合征等等。

Jeannie Lee 团队与默克公司合作，从默克公司的一个包含50000种小分子的化合物库中筛选能与 Xist 结合的化合物。他们发现了几种能够与 Xist 上关键的 RepA 区域结合的化合物，RepA 是 Xist 沉默 X染色体所必须的关键区域。其中名为 X1 的化合物，能够特异性结合 RepA 区域。

Jeannie Lee 团队与加拿大莱斯布里奇大学的结构生物学家 Trushar Patel 合作，揭示了 X1 的作用机制，Xist 上的 RepA 可以采用多种构象，但在溶液中倾向于一种结构。X1 结合减少了 RepA 的构象空间，并取代了 PRC2 和 SPEN 与 RepA 结合，抑制组蛋白 H3K27 三甲基化，从而阻止了 X 染色体的失活。

这项研究表明，可以通过小分子特异性破坏 RNA（非编码 RNA）结构和表观遗传功能，从而开发出靶向 RNA 的药物。

该论文的通讯作者 Jeannie Lee 表示，该论文开发的方法，还可以用来筛选和发现靶向其他 RNA 的药物，这为新药研发开辟了广阔天地。非编码 RNA 发挥着重要的作用，它们的突变会导致多种疾病，而且它们的数量要远超编码蛋白质的基因。在将来，数万个乃至数十万个 RNA 分子都可以作为疾病治疗的靶标。将极大地扩展我们用来治疗疾病的范围。

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