Nat Genet：X染色体遗传多样性揭秘：克隆竞争塑造多样性景观

图1: XCI及其克隆异质性

通过对来自1000基因组计划的3775个X染色体进行分析，作者发现序列变异与XCI及其克隆繁殖共同作用，在XX个体中产生了个体内遗传多样性。STAG2是一种在进化上高度保守的X连锁基因（图2），编码粘着蛋白（cohesin）亚基，调节基因组三维组织以及DNA复制、DNA修复和染色体稳定增殖，X连锁STAG2基因中的序列变异，例如如R370P破坏了粘着蛋白-CTCF的结合，影响基因组三维组织相关过程，说明XX个体内可能存在潜在的克隆异质性。

图2: 人X连锁STAG2基因的序列变异破坏cohesin-CTCF结合(Credit: Nature Genetics)

作者分析了杂合雌性小鼠的一系列细胞类型和组织，以确定活性X染色体携带Stag2^wt等位基因的克隆与活性X染色体携带STAG2^variant等位基因的克隆的贡献，发现STAG2^variant克隆在Stag2^wtSTAG2^variant杂合雌性中未能对成熟T和B淋巴细胞产生实质性贡献，其原因是STAG2^variant在XX杂合雌性小鼠中影响了CTCF结合，携带STAG2^variant的活性X染色体的造血祖细胞不能进行淋巴特化和分化。

单细胞RNA测序显示在STAG2^variant的造血祖细胞中，淋巴启动显著减少。与Stag2^wt相比，STAG2^variant的淋巴样祖细胞比例下降，而粒细胞/巨噬细胞祖细胞、红系祖细胞和巨核细胞祖细胞比例增加。尽管STAG2^variant中的祖细胞总数减少，但造血干细胞（HSC）比例相对增加，且大部分处于静止状态。STAG2^variant导致淋巴系造血分化受阻，但仍保留一定程度的淋巴启动潜力，它的效率低于Stag2WT祖细胞。

STAG2^variant细胞在缺乏Stag2^wt细胞时，能正常发育为胸腺和淋巴结细胞，并与Stag2^wt对照没有区别。然而在Stag2^wt细胞存在的情况下，STAG2^variant祖细胞无法发育成淋巴细胞，不由得让人想到其中可能存在竞争机制：STAG2^variant和Stag2WT克隆之间的竞争。STAG2^variant祖细胞在面临Stag2^wt细胞竞争时，其淋巴样潜能受到抑制。然而，当通过基因操作在造血祖细胞阶段去除Stag2^wt细胞的竞争后，STAG2^variant祖细胞能够展现出其淋巴潜力，产生正常数量的淋巴细胞，表明STAG2^variant细胞本身具有淋巴分化能力，但这种能力受到WT细胞的竞争抑制。

与小鼠模型中的发现一致，在携带R370P STAG2错义变异rs777011872的血液来源的人类B细胞杂合子中，无法检测到STAG2变异克隆，这表明遗传变异能够驱动人类的X连锁竞争。

综上所述，这篇文章探讨了X连锁遗传变异对生物体发育的影响，揭示了XX个体中X染色体失活伴随的克隆增殖独特机制。特别聚焦到了Stag2遗传变异，发现STAG2^variant克隆被排除在淋巴系统之外，并且，STAG2^variant对淋巴系统特异性及细胞分化的影响，并非缘自克隆自身，而是其背后的Stag2^wt与STAG2^variant克隆之间复杂的相互竞争机制，这一发现挑战了传统对X连锁变异直接效应的理解。

非细胞自主机制在细胞类型与组织层面塑造了X连锁克隆的多样性，这是克隆相互作用的结果。鉴于X连锁遗传变异在人类中普遍存在，因此，在XX个体中通过克隆间相互作用来形成X连锁多样性的现象极可能是一种普遍的现象。未来的研究需要全面地理解X连锁遗传变异如何精细调控生物体发育，并为相关疾病的预防和治疗提供新的视角和策略。