Nat Microbiol | 许代超团队揭示营养状态与程序性坏死的分子关联：葡萄糖感知在感染中的关键作用

焦亡和IL-1家族细胞因子对于激活和募集更多的先天和适应性免疫至关重要。成功的病原体已经进化出逃避宿主细胞因子诱导而存活的方法。致病菌 Yersinia释放效应蛋白YopJ，阻断宿主细胞中MAP激酶TGF β活化激酶1 (TAK1)的激活，从而沉默细胞因子的表达。宿主细胞通过激活Toll样受体(TLRs)或死亡受体介导的另一种焦亡途径来限制Yersinia感染，这种焦亡途径会激活与受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1 (RIPK1)和半胱天冬酶-8 (caspase-8)。裂解GSDMD诱导焦亡。然而，关于RIPK1如何在这种可选的焦亡途径中受到调节，知之甚少。

营养状况的作用，如葡萄糖的可用性，越来越被认为是病原体感染存活的关键。在感染期间，血糖水平会发生显著变化。原则上，这种反应既可以是有益的，也可以是诱导的防御计划，或意外的、有害的、但不可避免的感染后果。事实上，葡萄糖的可用性可以促进或抑制微生物感染，这取决于病原体。例如，葡萄糖热量补充可以增加李斯特菌感染小鼠的死亡率，但可以防止流感病毒感染的致命性。然而，葡萄糖水平影响宿主防御的机制仍然难以捉摸。此外，在宿主-病原体相互作用的背景下，营养状态的感知与焦亡途径之间的直接分子联系尚未建立。

AMPK抑制耶尔森菌感染时RIPK1激活和焦亡的模型（Credit: Nature Microbiology）

哺乳动物AMPK是一种细胞内丝氨酸/苏氨酸激酶，是对代谢应激作出反应的中心代谢传感器。AMPK除了在细胞能量状态下降时被激活外，还能感知葡萄糖的可用性。AMPK在宿主防御病原体感染中起关键作用。许多病毒可以触发代谢变化，从而改变AMPK活性，从而促进或抑制病毒复制。AMPK在病原体感染中的多重作用依赖于其参与重要的防御功能，如自噬、线粒体生物发生和炎症调节。最近有报道称AMPK在代谢应激下抑制RIPK1介导的细胞凋亡和坏死凋亡。然而，AMPK是否调控焦亡仍然是一个谜。

该研究发现在假结核杆菌感染期间，由于细胞葡萄糖水平和能量状态的急剧下降，AMPK在巨噬细胞中被激活。AMPK是LPS/5z7和Yersinia pseudotuberculosis诱导的焦亡的关键调节因子。AMPK磷酸化RIPK1的S321残基，从而抑制其激酶活性并抑制焦亡。增强AMPK-RIPK1级联可抑制Yersinia pseudotuberculosis感染小鼠的焦亡，导致有害反应，而阻断AMPK活性可增强焦亡，从而提高Yersinia pseudotuberculosis感染小鼠的存活率。该研究揭示了葡萄糖传感和焦亡之间的分子联系，并揭示了Yersinia pseudotuberculosis通过降低葡萄糖水平影响宿主AMPK激活和限制宿主焦亡以促进感染的机制。