给T细胞‘加加油’！Cell：基于线粒体转移技术增强T细胞中的线粒体活性，可增加抗肿瘤免疫力

癌症会耗尽机体内的T细胞，这是因为敌对的肿瘤微环境会消耗T细胞中的线粒体活性，导致T细胞耗竭，进而阻碍了过继细胞疗法（Adoptive Cell Transfer Therapy, ACT）的效果。这种疗法需要从患者体内提取特定的免疫细胞（通常是T细胞），然后在实验室中对其进行修饰或扩增，最后再重新注入患者体内。现在，研究人员开发了一种新方法来增强T细胞中的线粒体活性，从而给T细胞“充电”。

近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Intercellular nanotube-mediated mitochondrial transfer enhances T-cell metabolic fitness and antitumor efficacy”的研究报告中，来自美国布莱根妇女医院等机构的科学家们开发出了一种能给T细胞“增压”的新方法。这种方法通过向T细胞提供来自多能基质细胞（BMSCs）的额外线粒体来发挥作用。

研究者发现，这些“增压”的T细胞在癌症临床前模型中表现出更高的抗肿瘤活性，并减少了T细胞耗竭的迹象。这表明，这种技术可能有助于改善当前免疫疗法的效果。研究者Shiladitya Sengupta博士表示，这些增压的T细胞能穿透肿瘤并克服肿瘤中的免疫贫瘠状态，从而克服了免疫疗法中的一个基本障碍。线粒体提供的能量就像给T细胞“加油”，线粒体的移植标志着细胞器疗法的曙光，即通过将细胞器运输到细胞中，使其更加有效地发挥功能。

此前增强T细胞中线粒体功能的努力主要集中在靶向特定基因或通路，但在线粒体已被损伤或功能失调时，这些方法就会失效。研究人员采用的方法是将完整的健康线粒体直接转移到细胞中，这一过程类似于微观层面上的器官移植。

携带线粒体的增压T细胞或能增强机体的抗肿瘤免疫力

图片来源：Cell (2024). DOI:10.1016/j.cell.2024.08.029

为了开发这种方法，研究人员基于此前的研究成果，发现癌细胞能通过细胞间的纳米管从免疫细胞中吸收线粒体。研究人员称这些纳米管为“微小触手”。基于此，他们研究了骨髓基质细胞（BMSCs）和细胞毒性T细胞之间的相互作用。通过电子显微镜和荧光显微镜技术，研究人员观察到BMSCs能够将纳米管延伸到活化的T细胞中，从而提供完整的线粒体，帮助恢复T细胞的功能，增强其呼吸能力和新陈代谢功能。

随后，研究人员分析了增压T细胞对免疫功能的影响。当被注入黑色素瘤小鼠模型中时，与没有额外线粒体的T细胞相比，携带线粒体的T细胞表现出更强的抗肿瘤反应和更长的存活时间。进一步的实验表明，携带线粒体的T细胞能更容易穿透肿瘤，快速繁殖，并将额外的线粒体传递给子代细胞，从而在子代细胞中保持活性更长时间。此外，这些细胞还能在肿瘤微环境中存活并抵抗T细胞耗竭。

研究发现，对人类T细胞进行增压有助于免疫系统抵御多种癌症模型中的肿瘤进展。值得注意的是，当利用人类供体的原代BMSCs中的线粒体进行增强时，通常在肿瘤微环境中损伤线粒体的肿瘤浸润淋巴细胞和CAR-T细胞表现出增强的癌症破坏特性。

未来应用可能包括利用患者匹配的BMSCs来增压T细胞用于过继性转移。总之，本文研究确立了细胞间线粒体转移作为细胞器医学研究的原型，为开发癌症新一代细胞疗法开辟了新的道路。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jeremy G. Baldwin,Christoph Heuser-Loy,Tanmoy Saha，et al. Intercellular nanotube-mediated mitochondrial transfer enhances T-cell metabolic fitness and antitumor efficacy, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.029.