Nat Chem Biol：刘宇辰/姚林合作开发一种基于人工lncRNA的精确靶向蛋白质降解策略，解决“难以成药”靶点问题

在癌症靶向治疗中，靶向蛋白质降解是一种有效的策略，然而当前的蛋白质降解技术如PROTACs，往往依赖于蛋白质-小分子嵌合体，这种方法在靶标识别和特异性上存在一定的局限性。为了应对这些挑战，深圳大学第一附属医院的刘宇辰教授和北京大学第一医院的姚林教授领导的团队开发了一种基于人工长链非编码RNA（artificial long non-coding RNA, alncRNA）的精确靶向蛋白质降解策略（图1）。这一策略代表了在癌症治疗中靶向“难以成药”蛋白的新方向。

图1：alncRNA的作用机制（Credit: Nature Chemical Biology）

研究团队设计的alncRNA整合了RNA适配体（aptamers）和源自长链非编码RNA HOTAIR的特定片段。RNA适配体以其高度特异性和亲和力，能够有效靶向致癌蛋白，例如c-MYC、NF-κB、ETS-1、KRAS和EGFR等，这些蛋白在多种癌症的发生和进展中扮演关键角色。通过与E3泛素连接酶Dzip3的协同作用，alncRNA促进了这些靶蛋白的泛素化和后续的蛋白酶体降解。这一机制在不同的癌细胞系（如膀胱癌T24和5637、结直肠癌SW480、乳腺癌MCF-7、宫颈癌HeLa和肝癌HepG2细胞）中得到了验证，显示出其广泛的抗癌潜力。

进一步的实验通过RNA免疫共沉淀（RIP）和蛋白质组学分析验证了alncRNA的靶向性和特异性。结果显示，alncRNA特异性地降低了靶标蛋白的表达水平，而未对非靶向蛋白产生显著影响，这为其作为一种安全有效的治疗工具提供了有力支持。此外，通过流式细胞术和Western blot分析，研究团队发现alncRNA可以显著降低c-MYC和NF-κB的蛋白水平，抑制膀胱癌细胞的增殖和迁移，并促进癌细胞的凋亡。尤其是在体内实验中，使用包裹alncRNA的腺相关病毒（AAV）载体，可以有效减少小鼠体内的肿瘤生长和转移，进一步验证了这一策略的治疗潜力。

值得注意的是，这项研究还展示了alncRNA在靶向不同类型蛋白质方面的广泛适应性。不仅能够靶向细胞内转录因子，如c-MYC和NF-κB，还能针对细胞膜受体，如EGFR，表明alncRNA有潜力作为一种通用的癌症治疗工具。这种策略的优势在于它能够利用RNA的天然属性实现更高的靶向特异性，同时避免了小分子药物可能带来的毒性和免疫反应。alncRNA不仅成功解决了传统靶向治疗方法中的脱靶问题，还展示了在多种癌症模型中的广泛应用潜力。该策略实现了对癌细胞中关键致癌蛋白的精准打击，显著抑制了肿瘤细胞的恶性表型。基于alncRNA的精确蛋白质降解策略有望在未来的癌症治疗中发挥关键作用，推动靶向治疗进入新的时代。我们期待这一技术能够进一步发展，并尽早应用于临床，造福广大癌症患者。