Sci Signaling：揭示幽门螺旋杆菌诱发人类胃癌背后的分子机制

幽门螺杆菌（H. pylori）的感染通常与腹痛、腹胀和胃酸有关，临床研究证据表明，感染幽门螺杆菌cagA+菌株会显著增加机体患胃癌的风险。幽门螺杆菌会向宿主传输一种名为CagA癌蛋白的特殊蛋白，而其已经被证明能与宿主机体多种蛋白相互作用并促进胃癌（正常细胞向癌细胞的转化）的发生，然而，与其生化活性相关的潜在机制目前研究人员尚未阐明。近日，一篇发表在国际杂志Science Signaling上题为“The Helicobacter Pylori CagA Oncoprotein Disrupts Wnt/PCP Signaling and Promotes Hyperproliferation of Pyloric Gland Base Cells”的研究报告中，来自日本东京大学等机构的科学家们通过研究揭示了致癌CagA发挥作用的分子机制。

研究者Atsushi Takahashi-Kanemitsu博士说道，CagA能与胃部上皮细胞中的多种宿主蛋白相互作用，从而诱导与致癌相关的途径并能促进胃癌发生，于是我们就很想知道到底是哪种途径参与到了这一过程。为了开展这项研究，研究人员在三种不同的模型中表达了癌蛋白CagA并尝试理解其对宿主细胞和通路的影响，这三种模型包括非洲爪蟾（实验室青蛙）的胚胎、成年小鼠的胃部结构和培养中的人类胃癌上皮细胞。

研究人员注意到，非洲爪蟾胚胎中CagA癌蛋白的表达会导致会聚延伸运动（convergent extension movements）的损伤，即在胚胎发育过程中所观察到的细胞运动，其主要涉及到形成或延长有机体的组织和器官，这种损伤会进一步地干扰随后关键的胚胎发育过程，包括机体轴的形成等。同样地，研究人员还利用成年老鼠进行了一项实验，他们培育了遗传工程化修饰的小鼠（转基因小鼠），这些小鼠能在其胃部上皮细胞中特异性地表达CagA癌蛋白从而对他莫昔芬疗法产生反应。

图片来源：https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abp9020

研究人员观察到，成年小鼠机体胃部中CagA的表达会引起幽门腺（pyloric glands，能促进消化/胃功能表现的分泌腺）深度的增加，同时还会诱发异常/过度的细胞增殖，而这是在多种癌症类型中被显著观察到的现象。这也会导致VANGL1/2蛋白从细胞膜迁移到细胞质中，而蛋白VANGL1/2是Van Gogh样（VANGL)）蛋白家族的成员，其在机体多种生物学过程的发挥中扮演着关键角色。CagA的表达还会导致分化的肠内分泌细胞减少，其是一种胃肠道中帮助消化的特化细胞。

最后，研究人员在培养中的人类胃部上皮细胞中表达了CagA癌蛋白，实验结果表明，CagA癌蛋白的一个小区域或许能与来自VANGL1/2蛋白的氨基酸残基相互作用，从而导致该蛋白发生位移（在小鼠模型中也能观察到这种现象），并会导致Wnt/PCP通路（是一种会影响机体发育的关键生物中继系统）的破坏。研究者Masanori Hatakeyama博士说道，幽门螺杆菌CagA-VANGL之间的相互作用对Wnt/PCP信号的扰动或许会诱导胃部幽门体的增生性改变以及细胞分化过程受损，同样其还会与其它致癌CagA作用一起来促进胃癌的发生。

基于本文研究结果，研究人员阐明了参与由幽门螺杆菌所诱导的胃癌发生背后的分子机制，并深入揭示了Wnt/PCP通路在癌变过程中的作用，也提出了其或许能作为一种潜在的靶点来在临床上帮助干预幽门螺杆菌cagA+菌株的感染。综上，本文研究结果表明，CagA或能通过破坏并颠覆Wnt/PCP依赖性的机制来促进胃癌的发生，而Wnt/PCP依赖性机制或能限制幽门腺的干细胞增殖并促进肠内分泌分化过程。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

ATSUSHI TAKAHASHI-KANEMITSU,MENGXUE LU,CHRISTOPHER TAKAYA KNIGHT, et al. The Helicobacter Pylori CagA Oncoprotein Disrupts Wnt/PCP Signaling and Promotes Hyperproliferation of Pyloric Gland Base Cells, Science Signaling (2023). DOI:10.1126/scisignal.abp9020