AD：中年胖、晚年瘦，痴呆风险飙升288%！

目前，肥胖已经成为影响人类健康的头号杀手。几乎所有的慢性心脑血管疾病的发生都与肥胖有着千丝万缕的联系，这其中自然也包括严重影响老年人健康寿命的痴呆。

然而俗话说：“世事无绝对”。随着科学研究的进展，“肥胖悖论”的提出似乎为“万恶之源”肥胖开辟出了一条救赎之路。

所谓“肥胖悖论”是指对于某些特定的慢性疾病，BMI指数较高的人存活时间较长。尽管大量的研究都已指出肥胖与痴呆发病风险之间的正相关关系，然而在近几年发表的一些研究中表明：“肥胖悖论”也存在于痴呆的发病过程中——具有较低水平BMI的老年人竟会增加痴呆的发病风险[1-3]。

 除此之外，研究者们还观察到，相较于健康对照组，在生命末期（late-life）发生痴呆的患者，其在确诊的十年前（甚至更早）便表现出显著的体重下降趋势[4,5]。

小伙伴们也许已经注意到，在痴呆发生中的“肥胖悖论”现象大多是在老年人群中被观察到。也就是说，存在这样一种可能：即中年期BMI上升，伴随终年期BMI下降的个体更有可能发生痴呆。为了证明这一假设，最近的一篇大型纵向人群队列研究探究了BMI长期的变化轨迹与痴呆发生风险的关联。

经过对2,405位中年参与者（30-50岁）近40年的随访，波士顿大学的研究者们发现一条先增后降的BMI变化轨迹与痴呆的发病存在显著的统计学关联（HR: 3.88, 95% CI: 1.38-10.9）。该研究发表在神经系统疾病的权威期刊Alzheimer’s & Dementia上。

论文首页截图

该研究纳入了来自弗雷明翰研究（Framingham Study）的2,405位符合要求的参与者（基线年龄30-50岁、有BMI测量数据、随访完整），经过39年（1979年-2018年）的随访，一共记录了15,992人次的BMI重复测量数据。对痴呆的诊断采用了系统性的评估方式，即对所有认知功能下降的参与者进行MMSE量表评分。认知功能下降的信息来源包括队列定期随访、神经学与神经心理学评估、医疗就诊数据和家庭入户调查[4]。

在统计方法中，研究者们首先使用混合效应模型（mixed effect model）拟合个体的BMI重复测量数据，并根据BMI整体的变化趋势将受试人群分为两组，即BMI下降组（斜率 < 0）和非BMI下降组（斜率 ≥ 0）。

接下来，对BMI下降的人群，研究者使用轨迹分析[6]识别其潜在的BMI变化轨迹，并根据识别出的不同BMI轨迹对人群进行进一步的分组。

在本研究的受试者中，研究者共识别出三种不同的BMI下降轨迹（图1），分别为：早期下降（early decline）,占人群的11.1%；后期下降（late decline）,占人群的76.8%；先升后降（increase and decline）,占人群的12.1%。加上非BMI下降组，总体人群被分成了四个不同的BMI变化组。

接下来，研究者对四个不同的BMI变化组设置哑变量带入Cox回归模型中，以非BMI下降组为参考组，观察其它BMI下降组与痴呆发病风险的关联。模型调整了年龄、性别、教育水平、基线是否超重和生活方式因素等。

图1. 不同的BMI下降轨迹

从Cox回归模型的结果中（图2），我们不难发现，早期BMI下降人群和后期BMI下降人群与痴呆的发生之间没有显著的统计学关联。然而，重点来了，相对于非BMI下降组，先升后降的BMI轨迹组发生痴呆的风险升高了288%！

最后，研究者进行敏感性分析来验证结果的稳定性。进一步调整其他共病、基线BMI水平或是考虑死亡竞争风险后都没有改变结果的显著性。

图2.BMI下降组与痴呆发病风险的关联

研究发现证实了我们开头的假设，即中年期BMI上升、老年期BMI下降的变化模式与痴呆的发病风险增加有关。对于这样的结果，作者并没有给出潜在机制上的讨论。

其实，关于“肥胖悖论”是否真的存在，科学界依旧存在极大的争议。所谓“魔高一尺，道高一丈”，越来越多的大型流行病学证据都证实肥胖人群的心血管发病率和死亡率显著增加，从而剑指“肥胖悖论”。

回到我们本次的研究中，作者也承认痴呆发生中的“肥胖悖论”现象很可能是由于痴呆患者在无症状的临床前期（asymptomatic preclinical period）发生的体重下降所导致的观察到的因果关系的逆转！

如果我们仔细观察图1中的三条BMI下降轨迹，结合Cox回归结果，不难发现，红色和蓝色两条持续下降的BMI轨迹与痴呆发病之间并没有显著关联。换句话说，如果我们在中年期没有体重控制失败导致的BMI上升，即使我们的体重持续下降也不会增加痴呆的发病风险。

另外，通过观察绿色轨迹，我们甚至还可以得到这样的推论：对于一个中年期BMI大幅升高的你，就算在之后的日子里费尽力气降低BMI，仍旧会增加痴呆的发病风险。正所谓亡羊补牢，为时晚矣！

总之，这篇研究结果提示了对于预防痴呆的发生，只关注某一次BMI的测量值是远远不够的，还要注重BMI的长期变化趋势对痴呆发病的影响。考虑到痴呆发生前期的隐匿性和痴呆对老年人群带来的严重健康危害，我们是不是应该将BMI长期的变化轨迹作为对老年人痴呆预防的一项新筛查指标呢？

参考文献：

1.  Albanese E, Launer LJ, Egger M, et al. Body mass index in midlife and dementia: systematic review andmeta-regression analysis of 589,649 men and women followed in longitudinal studies. Alzheimers Dement (Amst). 2017;8:165-178. https://doi.org/10.1016/j.dadm.2017.05.007

2.  Fitzpatrick AL, Kuller LH, Lopez OL, et al. Midlife and late-life obesity and the risk of dementia: cardiovascular health study. Arch Neurol.2009;66(3):336-342. https://doi.org/10.1001/archneurol.2008.582

3.  Li J, Ogrodnik M, Devine S, Auerbach S, Wolf PA, Au R. Practical risk score for 5-, 10-, and 20-year prediction of dementia in elderly persons: Framingham Heart Study. Alzheimers Dement. 2018;14(1):35-42. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2017.04.013

4.  Knopman DS, Edland SD, Cha RH, Petersen RC, Rocca WA. Incident dementia in women is preceded by weight loss by at least a decade. Neurology. 2007;69(8):739-746. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000267661.65586.33

5.  Singh-Manoux A, Dugravot A, Shipley M, et al. Obesity trajectories and risk of dementia: 28 years of follow-up in the Whitehall II Study. Alzheimers Dement. 2018;14(2):178-186. https://doi.org/10. 1016/j.jalz.2017.06.2637

6.  Wills A, A Pérez, Wang J, et al. Association between change in body mass index, unifiedParkinson’s disease rating scale scores, and survival among persons with Parkinson disease. Jama Neurol. Published online 2016:1. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2015.4265