Science子刊：二甲双胍新用途！新研究表明它有望治疗PFA室管膜瘤

2021年10月7日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国密歇根大学等研究机构的研究人员发现作为一种通常用于治疗糖尿病的药物，二甲双胍（metformin）在实验室研究中有望治疗一种罕见的儿童脑瘤。相关研究结果发表在2021年10月6日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Targeting integrated epigenetic and metabolic pathways in lethal childhood PFA ependymomas”。

这些作者对A组后颅窝室管膜瘤（group A posterior fossa ependymoma, PFA室管膜瘤）的新认识让他们找到了这种潜在的新治疗方法。根据Cancer.net的统计数据，这种具有普遍破坏性的肿瘤是室管膜瘤的一个亚群，约占儿童脑癌的5%，每年在美国影响约240名儿童。

论文通讯作者、密歇根大学病理学系的Sriram Venneti博士说，“这种类型的肿瘤实际上挑战我们对癌症的基本理解。”这是因为大多数癌症已知是由基因突变或错误引起的。精确医学方法致力于识别这些突变，并用特定药物靶向它们。但是，大多数的PFA室管膜瘤缺乏这类驱动癌症的基因突变。

Venneti补充道，“我们早在2016年就已发现，表观遗传变化实际上是这类肿瘤的主要驱动因素”，并指出表观遗传变化并不是DNA本身的永久性突变，而是细胞访问和读取DNA序列的方式发生变化。

Venneti补充说，PFA室管膜瘤与扩散型内因性脑桥神经胶质瘤（diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG）有许多表观遗传学上的相似之处。他说，“在这类肿瘤中，有一种非常重要的表观遗传标记丢失，这几乎与我们在DIPG中看到的突变相同。”这类肿瘤也出现在同一个年轻群体的发育中大脑的类似部位。

Venneti及其团队以前已发现DIPG中的关键突变改变了细胞的代谢，因此他们想知道在PFA室管膜瘤中过度表达的蛋白EZHIP是否也有同样作用。

通过在肿瘤细胞和组织中进行一系列艰苦的实验，并对患者进行磁共振光谱扫描，他们发现答案是肯定的。PFA室管膜瘤重新连接了先前与DIPG相关的两种代谢途径---糖酵解和线粒体三羧酸循环。

意外的发现

鉴于驱动PFA室管膜瘤的代谢途径，当寻找抑制葡萄糖代谢的方法时，糖尿病是一个明显值得考虑的领域。这些作者决定看看一种常见的糖尿病药物--二甲双胍---如何影响PFA室管膜瘤细胞。Venneti解释说，它不仅在成人和儿童中有着可靠的安全记录，而且还越来越多地被用于靶向肿瘤代谢的癌症临床试验。

他说，“我们尝试了一下，我们发现二甲双胍抑制了癌细胞的代谢，并杀死了一些PFA室管膜瘤中的细胞。而且，出乎意料的是，我们发现二甲双胍实际上降低了EZHIP，即首先是导致这些表观遗传变化的蛋白。”

他补充说，“记住，突变不是驱动这些肿瘤的原因，表观遗传学变化是由EZHIP蛋白引起的。因此，这为治疗性地抑制这种积极导致这种肿瘤的异常蛋白提供了一个非常令人兴奋的可能性。”

脑瘤，图片来自wikidoc.org。

与此同时，当二甲双胍被给予携带患者衍生PFA室管膜瘤的小鼠时，它降低了肿瘤代谢，缩小了肿瘤，并导致携带对二甲双胍敏感的PFA室管膜瘤的小鼠的生存时间延长。

这些作者报告说，一种PFA室管膜瘤细胞系对二甲双胍的耐药性能够被帕比司他（panobinostat）克服，其中帕比司他是一种用于治疗其他脑癌的临床试验药物。

Venneti说，下一步将是把这些实验室发现转化为临床试验。他指出，“二甲双胍已经被证明是足够安全的，可以用于针对其他儿童脑癌幸存者的临床试验，所以这给了我们一个很大的开端，可以迅速将这些发现从实验室转移到患者的临床试验中。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Pooja Panwalkar et al. Targeting integrated epigenetic and metabolic pathways in lethal childhood PFA ependymomas. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abc0497.