AAV基因疗法，成功阻止了这个小男孩的超级罕见遗传病进展

遗传性痉挛性截瘫50型（SPG50）是一种典型的超级罕见病（发病率低于五万分之一）。该疾病是由AP4M1基因的双等位基因致病性变异引起的，该基因编码AP-4蛋白复合物的一个亚基。这是一种渐进性神经退行性疾病，患者通常在婴儿期开始出现症状，导致发育迟缓、言语障碍、癫痫发作、四肢逐渐瘫痪，在十几岁时，大多数患者只能依赖轮椅，并表现出严重的认知功能障碍，通常在成年后死亡。

实际上，SPG50是一种理想的基因治疗候选疾病，因为其致病基因的编码序列较小（仅1359bp），且属于功能缺失突变，适合使用腺相关病毒载体（AAV）递送进行治疗。此外，该疾病的进展会持续数年，因此有相对较大的治疗窗口期，在出现不可逆残疾之前，患者可能有功能获益。

然而，由于该疾病过于罕见，全世界只有约80名儿童被确认患此疾病，这阻碍了基因疗法的开发。

近日，加拿大病童医院联合波士顿儿童医院及德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在 Nature Medicine 期刊发表了题为：AAV gene therapy for hereditary spastic paraplegia type 50: a phase 1 trial in a single patient 的论文。

Michael Pirovolakis 是一名确诊患有遗传性痉挛性截瘫50型（SPG50）的小男孩，他在18个月大时通过全外显子组测序确认了AP4M1基因突变（AP4M1 c.916C>T），主要表现为发育迟缓（不能独立站立或行走，不会说话）和小头畸形，他在确诊时是整个加拿大唯一的SPG50患者。 

确诊后不久，其家族成立了CureSPG50基金，目标是开发SPG50基因疗法。

加拿大病童医院（Hospital for Sick Children）的 Jim Dowling 医生领导这项临床试验，通过与美国和加拿大的医生和公司的多中心合作，协调了基因疗法的研究、开发和制造，该团队能够在 Michael  确诊后的不到3年时间就对他实施了基因治疗。

2022年3月，Michael 在加拿大病童医院的一项单个患者临床试验中接受了为他定制的个性化基因疗法，他的病情发生了显著改善。

SPG50个性化基因疗法的开发与实施

在这项仅有1名患者参与的临床试验中，Jim Dowling 医生领导的研究团队使用了基于腺相关病毒9型（AAV9）的基因疗法，通过脊髓注射，将正确的AP4M1基因转入体内并进入神经细胞中。

Jim Dowling 医生表示，虽然这些极其罕见的疾病是独一无二的，但我们的工作流程为基因疗法提供了一个路线图，可以帮助成千上万的患有罕见遗传疾病的儿童。

研究团队发表在 Nature Medicine 期刊的开创性临床试验记录了 Michael 在接受基因治疗后12个月的历程，以及该临床试验对加拿大遗传医学的未来产生的影响。

在接受AAV基因治疗后的12个月里，Michael 没有出现严重的副作用，而且与SPG50等神经退行性疾病的特征相反，他的病情似乎没有进一步进展。他也开始显示出潜在的好转迹象——第一次能够站立，他的神经发育在某些方面也得到了改善。

基因疗法的安全性和有效性

Michael 的父母表示，当听说 Michael 被诊断出患有这种可怕的疾病时，我们的世界崩溃了，作为一个家庭，我们迷失了、破碎了。幸运的是，病童医院有一个了不起的团队和一个支持我们的社区，他们鼓舞了我们，给了我们筹集数百万美元的信心，并创建了一种疗法，不仅是为 Michael，也为其他受这种疾病影响的儿童。

临床研究团队继续关注 Michael 的病情进展，该试验为使用基因疗法减少或停止SPG50疾病进展的安全性和疗效提供了重要的初步证据。重要的是，这些结果也强调了基因疗法如何能够快速发展，并为患有罕见遗传疾病的个体患者提供个性化治疗。

Jim Dowling 医生表示，有超过10000种罕见疾病，其中绝大多数都没有治疗方法，而我们正在提供一个蓝图——在充足的资金和支持下，有可能改变罕见病患者的生活，以及一个每个孩子都可以受益于精准医学的未来。