Cell Death & Differentiation：MTH1通过选择性抑制活化的T细胞来缓解T细胞驱动的疾病

T细胞驱动的疾病在全球造成了相当大的发病率和残疾，迫切需要新的靶向疗法。癌细胞和活化的T细胞都有一个改变的氧化还原平衡，并上调DNA修复蛋白MTH1，该蛋白为氧化的核苷酸库消毒，以避免DNA损伤和细胞死亡。在此，作者认为，激活的T细胞中MTH1的上调与它们的氧化还原状态相关，但发生在ROS水平增加之前，挑战了MTH1增加作为ROS状态增加的直接反应的既定概念。作者还提出了活化的T细胞中MTH1水平的异质性，其中更小的活化的T细胞亚群尽管激活和增殖，却不上调MTH1。总之该研究发现通过TH1579抑制MTH1可能成为治疗自身免疫性疾病(如多发性硬化症)中自身反应性T细胞的一种新方法。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41418-021-00854-4

自身免疫性疾病是由不同的免疫性疾病组成的一个大的、异质性的群体。它们主要是慢性的，占发达国家发病率和残疾的很大一部分，发病率约为3.5。许多自身免疫性疾病，包括多发性硬化症(MS)，在很大程度上是T细胞驱动的。因此，许多目前的一线治疗方案包括直接影响T细胞的药物，如甲氨喋呤(MTX)和硫唑嘌呤(AZA)，它们都是非特异性地杀死或抑制增殖细胞。治疗库中的其他例子是更有针对性的疗法，如抗体(如抗肿瘤坏死因子)或小分子抑制剂抑制特定的细胞因子和受体。然而，根据疾病和当地指南，AZA和MTX通常与传统的抗炎治疗一起作为一线治疗。尽管这些药物对自身免疫性疾病患者至关重要，但它们也有严重的副作用，包括疲劳、恶心、严重感染、骨髓抑制、器官毒性、自身免疫和脱髓鞘疾病。

尽管目前在免疫学领域的知识和技术革命，仍然迫切需要改进的，有针对性的治疗策略。由于T细胞在对抗微生物和癌症的防御中也很重要，一个成功的新的T细胞靶向治疗应该是平衡的和特异性的，以避免严重的副作用。众所周知，药物或艾滋病毒感染等情况会导致T细胞的大量消耗，从而增加患癌症和感染的风险。

活性氧(ROS)在病理和生理中都发挥着核心作用，T细胞信号是ROS依赖的，就像癌细胞改变了ROS状态一样。然而，由于氧化还原调节功能失调，ROS水平升高，可通过直接氧化DNA或通过脱氧核苷三磷酸池中的碱基导致DNA损伤，最终导致突变。人类MutT Homolog 1 (MTH1或NUDT1)通过将氧化的dNTPs转化为dNMPs来消毒细胞的dNTP池，从而防止氧化的核苷酸被纳入DNA。然而，MTH1对细胞并不是必需的，因为MTH1基因缺失的小鼠可以活到老年，尽管略微增加了突变负担。

早在1997年就有报道称，与未激活的T细胞相比，在被植物血凝素激活的T细胞中，MTH1的表达上调，尽管其水平略低于Jurkat细胞(急性白血病细胞)。在癌症研究领域，一种新型的MTH1 TH1579小分子抑制剂(Karonudib)最近被介绍为一种新的有前景的癌症治疗方法。类似于活化的T细胞，MTH1在许多癌细胞中上调，氧化应激使它们对MTH1抑制敏感。靶向MTH1在癌症中显示了令人鼓舞的结果，TH1579被选择用于实体肿瘤和白血病的临床试验。

EdU阳性细胞(SubG1除外)的点状直方图显示γH2AX对不同细胞周期阶段的影响(DAPI)

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41418-021-00854-4

在本研究中，作者想要证实氧化应激与活化T细胞中MTH1上调之间的相关性。作者假设，像癌细胞一样，激活的T细胞对TH1579的MTH1抑制敏感，因此靶向MTH1可能是一种新的治疗自身免疫性疾病的策略。作者还推测，考虑到T细胞之间的异质性，可能不是所有的T细胞对MTH1抑制都同样敏感，并希望研究任何存活的T细胞中的MTH1水平和ROS状态。为了进一步研究TH1579在自身免疫中的意义，作者在MS小鼠模型、实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中测试了TH1579治疗，并研究了其他免疫细胞的药物毒性。

在这里，作者证明了TH1579的选择性T细胞抑制作用，其对病理T细胞的存活具有剂量依赖效应，可与已建立的药物MTX相比较，且比AZA更有效和特异性。治疗效果所需的剂量一般无毒，耐受性好，具有优越的药代动力学特性。作者认为TH1579可以用于治疗T细胞驱动的疾病，并证明了mth1高增殖和mth1低增殖T细胞的存在。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Stella Karsten et al. MTH1 as a target to alleviate T cell driven diseases by selective suppression of activated T cells. Cell Death Differ. 2021 Aug 27. doi: 10.1038/s41418-021-00854-4.