《自然》子刊：补充天然物质熊果酸或可跨代保护大脑轴突！

近期，《自然·细胞生物学》杂志上，莫纳什大学Roger Pocock教授带领的研究团队发表了一项研究成果，揭示了母亲的饮食对后代，甚至后代的后代的轴突保护作用，研究的第一作者为王文悦博士。

他们基于秀丽隐杆线虫模型发现，母亲补充熊果酸可以改善两代后代的轴突运输，减少轴突断裂，并且揭示了其中机制和关键的介导因子——一种名为鞘氨醇-1-磷酸的鞘脂[1]。

轴突对于维持健康的神经元非常重要，蛋白质和脂质等物质都需要轴突运输，而其中的微管是实现轴突运输、运输物质移动的重要机制之一，随着年龄增长，轴突会逐渐变得脆弱，这也是大脑功能障碍和神经变性的原因之一。

研究团队希望能找到保护轴突，避免轴突随年龄增长而断裂的天然物质，在筛选过程中，他们锁定了熊果酸，这种在苹果，以及罗勒、迷迭香和百里香等草本植物中存在的物质能够抑制轴突脆弱性，线虫母亲补充后，后代的后外侧机械感觉（PLM）神经元轴突断裂显著减少，发挥功能的时期在卵母细胞产生和成熟期间，对后代轴突的保护可以跨越两代。

线虫母亲补充熊果酸（UA）后，两代后代（F1和F2）的神经元轴突断裂显著减少

确定了熊果酸的保护作用后，接下来就是要搞清楚其中的机制。

由于功能时期为卵母细胞产生和成熟期间，研究人员猜测，熊果酸可能影响了卵黄对卵母细胞的供给。线虫肠道中合成的卵黄含有脂质和脂蛋白，可以为卵母细胞和胚胎发育提供营养，卵母细胞通过内吞作用吸收卵黄，需要RME-2受体介导，研究人员也确实发现，RME-2是熊果酸降低神经元脆弱性所必需的，为肠道-卵母细胞的运输提供了必要的支持。

补充熊果酸增加了鞘脂生物合成酶——酸性神经酰胺酶-1（asah-1）基因的表达，由两个转录因子PQM-1和CEH-60调控。

包括神经酰胺在内的鞘脂具有多种细胞功能，实验显示，神经酰胺或其衍生物对轴突健康很重要。鞘脂稳态通过从头合成或补救途径维持，在补救途径中，神经酰胺被ASAH水解产生鞘氨醇，再由鞘氨醇激酶（SphK）磷酸化产生鞘氨醇-1-磷酸（S1P），SphK-1的表达减少了轴突断裂，反之，则抑制了ASAH-1对轴突的保护作用。这表明，熊果酸对轴突的保护作用要依赖于S1P。

S1P的直接补充显著降低了轴突脆弱性，功能时期和代际效应与熊果酸相同，并且依赖于RME-2介导的肠道-卵母细胞运输。

线虫母亲直接补充S1P后对后代的轴突保护作用与补充熊果酸类似

从具体的功能表现上来说，在遗传因素导致的轴突微管不稳定情况下，熊果酸和S1P促进了蛋白质沿轴突的运输，即使在遗传因素基础上继续施加化学物质影响，熊果酸和S1P也可以减少轴突断裂，也就是说，即使存在两种脆弱因素，熊果酸和S1P仍然可以稳健地降低轴突脆弱性。

不但如此，这种对轴突的保护效果还具有普遍性，在不同的遗传模型，以及D型GABA能运动神经元和PVQ中间神经元中，熊果酸和S1P均减少了轴突断裂。

更进一步的探索显示，S1P通过提高肠道中asah-1基因的转录来发挥代际遗传中的调控作用。

也就是说，线虫母亲补充天然物质熊果酸后产生的保护性分子可以由肠道转运至卵母细胞，在两代后代中改善轴突脆弱性，并且这种保护作用具有普遍性，可以跨遗传因素和神经元类型发挥作用。

Pocock教授表示，这是首次证实脂质/脂肪是可遗传的，此外，这一研究结果意味着，母亲的饮食不仅会影响自身后代的大脑，还可能产生潜在的连续代际影响，支持了孕期健康饮食以赋予后代最佳大脑发育和健康的重要性[2]。

参考文献：

[1] Wang W, Sherry T, Cheng X, et al. An intestinal sphingolipid confers intergenerational neuroprotection[J]. Nature Cell Biology, 2023: 1-12.

[2] https://www.monash.edu/news/articles/a-mothers-diet-can-protect-her-grandchildrens-brains-study