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《自然·医学》:T-DXd“追杀”脑转HER2阳性乳腺癌

来源: 奇点糕 2022-08-18 19:11

在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,DESTINY-Breast04是最受关注、最重磅的研究之一(研究成果同步发表于《新英格兰医学杂志》[1])。

在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,DESTINY-Breast04是最受关注、最重磅的研究之一(研究成果同步发表于《新英格兰医学杂志》[1])

 

这项3期临床试验结果显示,抗体药物偶联物(ADC)曲妥珠单抗-Deruxtecan(又称T-DXd/DS-8201),可显著改善HER2低表达乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期。

 

DESTINY-Breast04是继DESTINY-Breast03研究[2]后的又一胜利,而且重新定义了HER2低表达乳腺癌患者的治疗策略。

 

近日,来自维也纳医科大学的Matthias Preusser团队,在《自然·医学》杂志公布了T-DXd治疗HER2阳性乳腺癌脑转移患者的2期临床试验(TUXEDO-1,NCT04752059)结果。

 

他们发现,研究纳入的15例患者颅内应答率达到73.3%,其中颅内完全缓解2例(13.3%),部分缓解9例(60%),另还有两例患者病情稳定,且患者对治疗耐受性良好[3]。

 

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论文首页截图

 

无论哪一种癌症,一旦发生脑转移,患者的预后都不会很好,在乳腺癌中同样如此。

 

最初,对于脑转移肿瘤的药物治疗研究集中在小分子酪氨酸激酶抑制剂上,因为它们的分子量很小。相比之下,较大的分子,如抗体类药物和ADC药物,被认为无法穿越血脑屏障而难以起效。

 

然而,有研究表明,由于肿瘤部位血脑屏障被破坏,被具有更高通透性的血液-肿瘤屏障所取代,因而更大的分子也可透过该屏障进入肿瘤实质而起效[4]。

 

由于T-DXd对于HER2阳性乳腺癌具有优异的治疗效果,Matthias Preusser教授开展了评估T-DXd治疗HER2阳性乳腺癌脑转移效果的TUXEDO-1研究。

 

在2020年7月30日至2021年7月23日间,TUXEDO-1研究共纳入15例HER2阳性乳腺癌脑转移患者(14例女性,1例男性),中位年龄为69岁(30-76岁),9例患者在先前接受局部治疗后脑转移出现进展,9例患者先前接受过T-DM1治疗。

 

在基线时,9例患者ECOG评分为0(活动能力完全正常),6例患者有神经系统症状,2例患者仅存在脑部病变。

 

参与试验的15例患者均接受了至少一剂T-DXd治疗(5.4 mg/kg,每3周一次)。截止到2021年12月29日,15例患者共接受了170个周期的T-DXd治疗,中位随访时间为12月,研究的主要终点为颅内应答率。

 

在数据截止时,有6例患者仍在接受治疗。患者停止治疗的原因包括病情恶化(3例)、治疗延迟超过方案允许的时间(2例)、间质性肺部疾病(1例)、左心室射血分数下降(1例)、严重不良事件(1例)和患者意愿(1例)。

 

在15例意向性分析(ITT)人群中,总体颅内应答率达到73.3%(11/15),其中完全缓解2例(13.3%),部分缓解9例(60%)。在14例符合方案(PP)人群中,颅内应答率为78.6%(11/14)。此外,另有2例患者病情稳定超过6个月,仅有1例患者在T-DXd治疗4个周期后出现进展。

 

在基线时还存在颅外转移的患者中(n=13),5/13(27.8%)的患者达到部分缓解,其余患者病情稳定。在接受T-DXd治疗的患者中,无一例患者颅外病变出现进展。

 

患者的中位无进展生存期(PFS)为14个月,且与既往脑转移局部治疗、既往T-DM1治疗、激素受体状态、ECOG评分和GPA评分无关。

 

患者的中位总生存期未达到。有3例患者在中位随访12个月时死亡,其中1例患者在治疗过程中死于尿毒症,2例患者死于疾病进展。

 

在T-DXd治疗的安全性评估方面,所有15例患者都出现了至少一次不良事件(AE),但多为轻、中度。

 

具体来说,主要的1/2级血液毒性包括贫血(46.6%)和中性粒细胞减少(46.6%)。1/2级非血液性AE(超过2例患者出现)有乏力(66.7%)、恶心(46.7%)、脱发(40%)、便秘(40%)、低钾血症(40%)、腹泻(33.4%)、骨痛(26.6%)、呼吸困难(26.6%)、跌倒(20%)、尿路感染(20%)和呕吐(20%)。3级AE包括贫血、射血分数降低、腹泻、尿路感染和呼吸困难各1例,以及疲劳2例,另有1例患者死于5级脓毒症。

 

在TUXEDO-1研究中,研究人员还分析比较了T-DXd治疗前后患者的生活质量。

 

在具有基线评估及随访评估的13例患者中,患者的整体健康状况在整个治疗期间保持不变。在情绪和身体功能方面,从第1周期的第1天到第3周期的第1天,患者生活质量评分下降,但此后又上升恢复到基线水平。

 

此外,研究者还在亚组分析中发现,对于新诊断的脑转移患者,应答率达到100%,而对于先前接受局部治疗后进展的脑转移患者,应答率则为66.7%。

 

最后,研究人员还检测了在所有ITT人群第1、4周期和治疗结束时,抽取的37份血清中神经元特异性烯醇化酶(sNSE)和S100(sS100)的水平,探索了生物标志物与T-DXd治疗应答与否的关系。

 

结果显示,T-DXd应答组基线时中位sNSE水平为10.6ng/ml,而无应答组为12.5ng/ml(P = 0.621)。而在第2次影像学评估(第4周期)之前,T-DXd应答组和无应答组的中位sNSE水平分别为8.1ng/ml和12.7ng/ml,具有显著差异(P=0.009)。应答组和无应答组之间的sS100水平没有差异。由此看出,sNSE具有预测患者对T-DXd治疗反应的潜在价值。

 

总的来说,TUXEDO-1试验证实了T-DXd对于HER2阳性乳腺癌脑转移患者具有良好的治疗应答率,且患者耐受性良好。

 

T-DXd具有这样的治疗效果并不让人意外,它偶联了拓扑异构酶抑制剂Ⅰ,还具有目前ADC药物中最高的载药量(DAR,8:1)。此外,它的可切割的连接四肽,也让它有很强的“旁观者杀伤效应”。

 

最后,考虑到DESTINY-Breast04研究的结果,对于HER2低表达乳腺癌脑转移患者,T-DXd是否也有良好的治疗效果呢?让我们拭目以待吧。

 

参考文献

1.Modi S, Jacot W, Yamashita T, Sohn J, Vidal M, Tokunaga E, Tsurutani J, Ueno NT, Prat A, Chae YS et al: Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2022, 387(1):9-20.

2.Cortes J, Kim SB, Chung WP, Im SA, Park YH, Hegg R, Kim MH, Tseng LM, Petry V, Chung CF et al: Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med 2022, 386(12):1143-1154.

3.Bartsch R, Berghoff AS, Furtner J, Marhold M, Bergen ES, Roider-Schur S, Starzer AM, Forstner H, Rottenmanner B, Dieckmann K et al: Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with brain metastases: a single-arm, phase 2 trial. Nature Medicine 2022.

4.Soffietti R, Ahluwalia M, Lin N, Ruda R: Management of brain metastases according to molecular subtypes. Nat Rev Neurol 2020, 16(10):557-574.

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