《自然·医学》：T-DXd“追杀”脑转HER2阳性乳腺癌

在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，DESTINY-Breast04是最受关注、最重磅的研究之一（研究成果同步发表于《新英格兰医学杂志》[1]）。

这项3期临床试验结果显示，抗体药物偶联物（ADC）曲妥珠单抗-Deruxtecan（又称T-DXd/DS-8201），可显著改善HER2低表达乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期。

DESTINY-Breast04是继DESTINY-Breast03研究[2]后的又一胜利，而且重新定义了HER2低表达乳腺癌患者的治疗策略。

近日，来自维也纳医科大学的Matthias Preusser团队，在《自然·医学》杂志公布了T-DXd治疗HER2阳性乳腺癌脑转移患者的2期临床试验（TUXEDO-1，NCT04752059）结果。

他们发现，研究纳入的15例患者颅内应答率达到73.3%，其中颅内完全缓解2例（13.3%），部分缓解9例（60%），另还有两例患者病情稳定，且患者对治疗耐受性良好[3]。

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无论哪一种癌症，一旦发生脑转移，患者的预后都不会很好，在乳腺癌中同样如此。

最初，对于脑转移肿瘤的药物治疗研究集中在小分子酪氨酸激酶抑制剂上，因为它们的分子量很小。相比之下，较大的分子，如抗体类药物和ADC药物，被认为无法穿越血脑屏障而难以起效。

然而，有研究表明，由于肿瘤部位血脑屏障被破坏，被具有更高通透性的血液-肿瘤屏障所取代，因而更大的分子也可透过该屏障进入肿瘤实质而起效[4]。

由于T-DXd对于HER2阳性乳腺癌具有优异的治疗效果，Matthias Preusser教授开展了评估T-DXd治疗HER2阳性乳腺癌脑转移效果的TUXEDO-1研究。

在2020年7月30日至2021年7月23日间，TUXEDO-1研究共纳入15例HER2阳性乳腺癌脑转移患者（14例女性，1例男性），中位年龄为69岁（30-76岁），9例患者在先前接受局部治疗后脑转移出现进展，9例患者先前接受过T-DM1治疗。

在基线时，9例患者ECOG评分为0（活动能力完全正常），6例患者有神经系统症状，2例患者仅存在脑部病变。

参与试验的15例患者均接受了至少一剂T-DXd治疗（5.4 mg/kg，每3周一次）。截止到2021年12月29日，15例患者共接受了170个周期的T-DXd治疗，中位随访时间为12月，研究的主要终点为颅内应答率。

在数据截止时，有6例患者仍在接受治疗。患者停止治疗的原因包括病情恶化（3例）、治疗延迟超过方案允许的时间（2例）、间质性肺部疾病（1例）、左心室射血分数下降（1例）、严重不良事件（1例）和患者意愿（1例）。

在15例意向性分析（ITT）人群中，总体颅内应答率达到73.3%（11/15），其中完全缓解2例（13.3%），部分缓解9例（60%）。在14例符合方案（PP）人群中，颅内应答率为78.6%（11/14）。此外，另有2例患者病情稳定超过6个月，仅有1例患者在T-DXd治疗4个周期后出现进展。

在基线时还存在颅外转移的患者中（n=13），5/13（27.8%）的患者达到部分缓解，其余患者病情稳定。在接受T-DXd治疗的患者中，无一例患者颅外病变出现进展。

患者的中位无进展生存期（PFS）为14个月，且与既往脑转移局部治疗、既往T-DM1治疗、激素受体状态、ECOG评分和GPA评分无关。

患者的中位总生存期未达到。有3例患者在中位随访12个月时死亡，其中1例患者在治疗过程中死于尿毒症，2例患者死于疾病进展。

在T-DXd治疗的安全性评估方面，所有15例患者都出现了至少一次不良事件（AE），但多为轻、中度。

具体来说，主要的1/2级血液毒性包括贫血（46.6%）和中性粒细胞减少（46.6%）。1/2级非血液性AE（超过2例患者出现）有乏力（66.7%）、恶心（46.7%）、脱发（40%）、便秘（40%）、低钾血症（40%）、腹泻（33.4%）、骨痛（26.6%）、呼吸困难（26.6%）、跌倒（20%）、尿路感染（20%）和呕吐（20%）。3级AE包括贫血、射血分数降低、腹泻、尿路感染和呼吸困难各1例，以及疲劳2例，另有1例患者死于5级脓毒症。

在TUXEDO-1研究中，研究人员还分析比较了T-DXd治疗前后患者的生活质量。

在具有基线评估及随访评估的13例患者中，患者的整体健康状况在整个治疗期间保持不变。在情绪和身体功能方面，从第1周期的第1天到第3周期的第1天，患者生活质量评分下降，但此后又上升恢复到基线水平。

此外，研究者还在亚组分析中发现，对于新诊断的脑转移患者，应答率达到100%，而对于先前接受局部治疗后进展的脑转移患者，应答率则为66.7%。

最后，研究人员还检测了在所有ITT人群第1、4周期和治疗结束时，抽取的37份血清中神经元特异性烯醇化酶（sNSE）和S100（sS100）的水平，探索了生物标志物与T-DXd治疗应答与否的关系。

结果显示，T-DXd应答组基线时中位sNSE水平为10.6ng/ml，而无应答组为12.5ng/ml（P = 0.621）。而在第2次影像学评估（第4周期）之前，T-DXd应答组和无应答组的中位sNSE水平分别为8.1ng/ml和12.7ng/ml，具有显著差异（P=0.009）。应答组和无应答组之间的sS100水平没有差异。由此看出，sNSE具有预测患者对T-DXd治疗反应的潜在价值。

总的来说，TUXEDO-1试验证实了T-DXd对于HER2阳性乳腺癌脑转移患者具有良好的治疗应答率，且患者耐受性良好。

T-DXd具有这样的治疗效果并不让人意外，它偶联了拓扑异构酶抑制剂Ⅰ，还具有目前ADC药物中最高的载药量（DAR，8:1）。此外，它的可切割的连接四肽，也让它有很强的“旁观者杀伤效应”。

最后，考虑到DESTINY-Breast04研究的结果，对于HER2低表达乳腺癌脑转移患者，T-DXd是否也有良好的治疗效果呢？让我们拭目以待吧。

参考文献

1.Modi S, Jacot W, Yamashita T, Sohn J, Vidal M, Tokunaga E, Tsurutani J, Ueno NT, Prat A, Chae YS et al: Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2022, 387(1):9-20.

2.Cortes J, Kim SB, Chung WP, Im SA, Park YH, Hegg R, Kim MH, Tseng LM, Petry V, Chung CF et al: Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med 2022, 386(12):1143-1154.

3.Bartsch R, Berghoff AS, Furtner J, Marhold M, Bergen ES, Roider-Schur S, Starzer AM, Forstner H, Rottenmanner B, Dieckmann K et al: Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with brain metastases: a single-arm, phase 2 trial. Nature Medicine 2022.

4.Soffietti R, Ahluwalia M, Lin N, Ruda R: Management of brain metastases according to molecular subtypes. Nat Rev Neurol 2020, 16(10):557-574.